「在癌症治療方面，我們已經圍著T細胞轉了一二十年了。」法國免疫學家Wolf Fridman說[1]。
現在是時候改變了。
今天，來自美國MD安德森癌症中心[2]、法國國家健康與醫學研究院[3]和瑞典隆德大學癌症研究中心[4]的三個獨立研究團隊，分別在頂級期刊《自然》上發表重要研究成果。
他們的研究得出了同一個結論：腫瘤組織中的B細胞和成熟的三級淋巴結構（後面再解釋是啥），是免疫治療的重要組成部分，與免疫治療的預後密切相關；甚至患者是否對免疫治療有反應，或許也取決於腫瘤中的B細胞和三級淋巴結構。
「這三個發現開闢了一個全新的領域——B細胞實際上是癌症免疫療法的主要驅動力，尤其是免疫檢查點抑制劑療法。」MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo教授說[5]，「它們讓我們有了新的免疫治療標誌物和潛在的治療靶點。」
確實如此，在二十一世紀第二個十年，免疫治療終於迎來了新的發展方向。
B細胞和成熟三級淋巴結促進免疫治療的可能機制
我們都知道，目前免疫治療的套路是恢復T細胞的抗癌活力。雖然在很多癌種中取得了一定的效果，但是單藥治療只能讓20%-30%的患者從中獲益[6]。
越來越多的研究表明，在免疫治療的過程中，並非是T細胞在孤軍奮戰，很多其他類型的免疫細胞也參與到了免疫治療的過程之中，或增強治療效果，或減弱治療效果。
B細胞就是其中一個。
前不久我們就報導過北卡羅來納大學的研究團隊的發現：在三陰性乳腺癌中，B細胞是癌症免疫治療起效的關鍵。奇點糕還記得，當時有一些讀者說，B細胞的作用可能僅限於三陰性乳腺癌，在其他癌種中可能沒有類似的效果。
當然，這裡並不是說讀者說錯了。這其實是B細胞自己的鍋。
實際上，B細胞與癌症患者存活率之間的關係相當矛盾。有研究認為B細胞是促進腫瘤生長的壞分子，有些研究則發現B細胞與癌症患者的預後好有關，尤其是當B細胞位於三級淋巴結構之中時[7-9]。
免疫細胞（圖源：MD安德森癌症中心）
科學家們的研究結果之所以不一致，歸根結底還是因為對免疫治療和B細胞研究的不夠透徹。
隨著免疫治療臨床研究覆蓋的患者越來越多，可用於基礎研究的癌症患者和腫瘤組織樣本也就越來越豐富，探索B細胞和三級淋巴結構與免疫治療之間的關係的時機，終於算是成熟了。
我們先來一起看看MD安德森癌症中心Jennifer Wargo教授團隊的研究成果。
Jennifer A. Wargo教授（圖源：MD安德森癌症中心）
Wargo教授團隊為了研究上面的問題，調用了他們之前組織的一個2期臨床研究數據[10]。這個研究是可切除黑色素瘤的免疫新輔助治療，評估免疫新輔助治療的安全性和可行性。
實際上，在上述臨床研究過程中，Wargo教授團隊已經為後續的基礎研究做了充足的準備。採集了充足的患者腫瘤組織樣本，並完成了分子水平和免疫譜系分析，他們已經察覺到那些對治療有反應的患者，B細胞標誌物顯著升高[10]。
為了深入了解免疫治療與免疫細胞之間的關係，研究人員給所有的腫瘤組織樣本做了個RNA測序。
他們很快就發現，與那些對免疫治療不響應的患者相比，那些對免疫治療有反應的患者，在治療前B細胞相關的基因（例如MZB1，JCHAIN和IGLL5）表達水平明顯升高。使用微環境細胞群體（MCP）計數法分析，也得到了一致的結果[11]。
RNA測序結果分析
這個結果在其他的黑色素瘤臨床研究隊列中也得到了證實[12]。當然了，法國國家健康與醫學研究院團隊在肉瘤上[3]和瑞典隆德大學癌症研究中心在黑色素瘤上[4]，也得到了一樣的研究成果。
此外，他們還在一項正在開展的腎癌臨床研究（NCT02210117）中發現了類似的B細胞特徵。
那麼這些B細胞究竟在腫瘤的哪個位置呢？
為了解決這個問題，Wargo教授團隊又開始著手研究患者的腫瘤組織。沒想到這回又逮到了一個東西——三級淋巴結構。
三級淋巴結構又叫免疫相關淋巴組織，包括粘膜相關淋巴組織、皮膚相關淋巴組織等。有三級就有次級和初級，次級淋巴組織包括脾臟、淋巴結和扁桃體等；初級淋巴組織包括胸腺和骨髓。
對免疫檢查點抑制劑有反應的患者，腫瘤組織中的CD20陽性的B細胞和三級淋巴結構密度，以及三級淋巴結構和腫瘤面積比都高於對治療沒有反應的患者，尤其是在治療剛開始的早期階段。
B細胞三級淋巴結構與治療反應之間的關係
多重免疫螢光法分析顯示，CD20陽性的B細胞定位在腫瘤的三級淋巴結構中，並且和CD4陽性T細胞，CD8陽性T細胞和FOXP3陽性T細胞，以及CD21陽性濾泡型樹突狀細胞等共定位。也就是說，上面那些細胞都待在三級淋巴結構裡面。
三級淋巴結構裡面除了B細胞還有很多其他的免疫細胞
這也就不難理解為什麼三級淋巴結構也與免疫治療的效果密切相關了，畢竟B細胞在裡面。同樣，腎癌的臨床研究也有類似的免疫組化結果：CD20陽性的B細胞浸潤增加，以及三級淋巴結構的密度增加，與患者響應免疫治療有關。
而且，與三級淋巴結構之外的T細胞相比，三級淋巴結構裡面的T細胞活性增加了。
那麼三級淋巴結構裡面的B細胞究竟是如何增強免疫治療效果的呢？
進一步分析RNA測序數據，研究人員發現，對免疫治療有反應的患者腫瘤組織中，不僅表現出B細胞受體重鏈和輕鏈的克隆數顯著增加，而且B細胞受體的多樣性也明顯增加。
這表明B細胞在抗腫瘤免疫中發揮積極作用。
B細胞的變化與治療反應之間的關係
Wargo教授認為，他們的研究表明，B細胞對於免疫治療後T細胞發揮作用是非常關鍵的。這些B細胞可能與三級淋巴結構裡面其他的免疫細胞一道，通過改變T細胞的活性和功能，發揮增強免疫治療效果的作用。
當然，也有可能是其他的機制。例如，記憶B細胞可以充當抗原呈遞細胞，可以分泌一系列細胞因子（包括TNF，IL-2，IL-6和IFNγ）激活並募集其他免疫效應細胞，甚至還可以通過產生抗腫瘤抗體來潛在地促進抗腫瘤反應。
如前文所述，法國國家健康與醫學研究院Fridman和MD安德森癌症中心Hussein Tawbi領導的研究團隊，在肉瘤中也發現了一樣的現象。瑞典隆德大學癌症研究中心Göran Jönsson教授團隊，則在黑色素瘤中發現了這一現象。
無論如何，這三個研究發現了B細胞與免疫治療之間的關係，為免疫治療打開了新的局面。未來，想辦法增加B細胞活性和數量，以及腫瘤中三級淋巴結構的密度，或許是治療癌症的不錯選擇。
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參考資料：
[1].https://medicalxpress.com/news/2020-01-scientists-powerhouses-tumours.html
[2].Helmink, B. et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1922-8 (2020).
[3].Petitprez, F. et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1906-8 (2020).
[4].Cabrita, R. L. et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1914-8 (2020).
[5].https://www.mdanderson.org/newsroom/b-cell-enrichment-predictive-of-immunotherapy-response-in-melanoma-sarcoma-and-kidney-cancer.h00-159378789.html
[6].Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti–programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(19): 3167.
[7].Colbeck E J, Ager A, Gallimore A, et al. Tertiary lymphoid structures in cancer: drivers of antitumor immunity, immunosuppression, or bystander sentinels in disease?[J]. Frontiers in immunology, 2017, 8: 1830.
[8].Dieu-Nosjean M C, Goc J, Giraldo N A, et al. Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond[J]. Trends in immunology, 2014, 35(11): 571-580.
[9].Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, et al. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2019: 1.
[10].Amaria R N, Reddy S M, Tawbi H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1649.
[11].Becht E, Giraldo N A, Lacroix L, et al. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression[J]. Genome biology, 2016, 17(1): 218.
[12].Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655.
本文作者 | BioTalker
免疫治療依舊激動人心~~