腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是臨床常見的腦血管病，其致死率、致殘率高。目前阿司匹林的應用已被證實有利於預防心肌梗死和缺血性卒中，但也增加了ICH的發病率[1]。並且，多項研究結果表明，阿司匹林是ICH術後致死率和致殘率增加的獨立危險因素[2]，亦能增加術後的再出血率[3]。約34%的ICH患者有口服阿司匹林史[4]。阿司匹林可影響人體組織凝血機制，使得患者一旦出現ICH，其出血量多於未服用阿司匹林者，術中不易止血，且術後再出血的風險高，治療較為棘手[5]。目前僅血栓彈力圖(thrombelastogram，TEG)檢查[6]可反映阿司匹林對血小板的抑制情況。阿司匹林抑制率≥75%可作為口服阿司匹林ICH患者手術後再出血高風險的預測指標[7]。因此，以阿司匹林抑制率≥75%定義為高阿司匹林抑制率[7]。本文針對高阿司匹林抑制率下ICH患者的手術治療策略的研究進展進行綜述。
一、術前檢查
ICH患者因長期口服阿司匹林導致凝血功能障礙。常規凝血功能檢查不能真實反映出患者的血小板功能和凝血狀態[8]。ICH患者口服阿司匹林能達到的效果不能量化，有些醫生對有手術指征的患者不施行或延誤手術；有些醫生未做好術前準備即貿然手術，導致術中止血困難或術後繼發出血，影響患者的預後。何璽君等[9]認為，口服抗凝藥物後ICH患者的手術治療效果差，如有條件，在診療過程中應評估血小板功能。傅雲峰等[10]的研究結果表明，未行TEG檢查與進行TEG檢查的患者其臨床用血量及所用血液成分有顯著差異，按TEG檢測結果指導患者用血後其預後轉歸均良好。目前TEG儀被廣泛用於術中凝血功能監測、術後血液管理以及對糾正凝血功能紊亂的臨床干預效果進行有效評價[11]。但以TEG指導輸血品種及用量方面的應用研究較為缺乏。TEG結果能較客觀地反映阿司匹林抑制率。患者的阿司匹林抑制率在50%以上為藥物起效[12]。對於阿司匹林抑制率<75%的患者，其手術再出血的風險並未明顯增加[13]。對於抑制率≥75%的高阿司匹林抑制率ICH患者，根據TEG檢測結果能夠更全面地評估血小板功能，指導個體化輸血治療，從而減少出血性風險，為手術提供更安全的保障[14]。對未檢測TEG的有阿司匹林服用史的ICH患者，應結合患者的凝血檢查、口服藥物的劑量和應用時間，有無出血傾向病史等，根據經驗決定術前是否給予輸血治療[15]。
二、術前處理
長期口服阿司匹林的ICH患者術前應予停藥，以評估阿司匹林對血小板的損傷[16]。阿司匹林對凝血功能可產生不同程度的影響，不可逆地抑制血小板環氧化酶的活性，一次用藥可持續整個血小板的生命周期，血小板功能的恢復需要血小板的再生，停藥7 d以上方能產生新的正常血小板，恢復凝血功能[17]。國家藥典委員會提出，口服阿司匹林患者術前7 d應停用藥物，以免引起出血傾向。
目前，輸注血小板為長期口服阿司匹林的患者發生ICH後逆轉血小板功能、降低手術風險的措施，且被廣泛認可[18]。2018年3月發布的《神經外科圍手術期出血防治專家共識(2018)》[19]中提出，口服阿司匹林患者需急診手術時，可給予血小板輸注支持治療。Frontera等[20]在抗血小板藥物逆轉相關指南中提出，接受手術治療的ICH患者在血小板輸注前需進行血小板功能的檢測。TEG檢測指標能夠全面、準確地評估患者術前的凝血功能，提供個體化血小板輸注治療方案[16]。阿司匹林在人體內的作用時間為24 h，而人體血液循環系統每日代謝更新的血小板數目占其總量的10%，阿司匹林對於新輸注的血小板不能發揮作用；輸注20%的血小板製劑可明顯改善患者的凝血功能，且患者不受服用阿司匹林不良反應的影響[21]。危兆勝等[22]認為，發生阿司匹林抵抗的原因可能為血小板更新加速從而降低了阿司匹林的治療反應。因此，術前輸血可加速血小板的更新，從而減少術中出血量，降低術後再出血率[20]。一項前瞻性研究證實，阿司匹林可降低血小板活性；早期輸注血小板治療能夠增加血小板的活性，其與未口服阿司匹林效果一致；ICH患者發病後12 h內的血小板輸注與3個月時獨立生活能力的提高有關[23]。對於有口服阿司匹林史的ICH患者，血小板聯合冷沉澱能夠明顯改善其凝血功能[24]。潘旭炎等[25]的研究證明，對於有口服阿司匹林史的ICH患者應立即輸注10 U血小板，如出血量多，可同時使用凝血酶原複合物，輸注10～20 U/kg，或新鮮冰凍血漿300～500 ml，可改善患者的凝血功能。
Engel-Haber等[26]認為，對於口服阿司匹林的ICH患者，行輸注血小板對於控制血腫的擴大及降低再出血率無明顯作用。一項最新的多中心隨機對照試驗(PATCH)證明，輸注血小板並不能避免口服阿司匹林史的ICH患者血腫的增大或改善其預後[27]。去氨加壓素(desmopressin acetate，DDAVP)可以成為很有吸引力的替代品。研究表明，服用阿司匹林的尿毒症患者給予DDAVP後，通過膠原蛋白/腎上腺素閉合時間檢測結果發現，DDAVP可減少出血時間並改善血小板的功能[28]。一項研究表明，口服阿司匹林的ICH患者給予DDAVP(0.4 μg/kg，靜脈注射)後，患者對DDAVP顯示出良好的耐受性，且DDAVP可改善血小板的活性並控制血腫的擴大[29]。
三、手術時機
高阿司匹林抑制率的ICH患者應選擇早期(出血後7～24 h)手術，可以解除血腫對周圍腦組織的物理壓迫和化學損傷作用，改善患者的預後。李敬文等[30]認為，發病6 h以後，血腫量無變化並血腫已穩定，意識無進行性加重可施行手術。
服用阿司匹林的ICH患者出血後3 h內出現血腫周圍組織水腫，因此儘早清除血腫能防止受血腫壓迫的腦組織發生變性壞死，減輕神經損害程度[31]。ICH後(6～72 h)是導致腦組織繼發損傷的主要時間[32]。因此超早期(≤7 h)止血治療可限制血腫的增大，避免二次損傷；而血腫量被視為ICH患者預後不良最重要的預測因素之一，血腫量每增加10%，則患者的死亡風險增加5%，獨立生活能力(改良Rankin量表評分)惡化的可能性增加16%[33]。Creutzfeldt和Tirschwell[34]的研究顯示，ICH患者出血後6 h內手術治療的再出血率為27.38%，6～24 h內約為13%，24 h後為12.24%。超早期手術與術後再出血有關[35]。一項研究表明，ICH患者早期(7～24 h)手術療效優於延期(>24 h)手術[36]。
四、手術方式
對於有阿司匹林服用史的ICH患者，目前在手術方式大致有以下幾種：微創鑽孔引流術、骨窗開顱血腫清除術以及開顱去骨瓣減壓術[37]。迄今為止，尚無公認的最佳術式。孔令舜和劉玉光[38]認為，長期服用阿司匹林的ICH患者應選擇鑽孔引流術，此術式對正常腦組織的損傷小，既能避免開顱去骨瓣減壓術中對正常腦組織的損傷，也減少了保守治療時血腫對周圍正常腦組織的壓迫損傷，對腦組織的有效保護可使患者遠期的恢復情況明顯好轉。應用阿司匹林的ICH患者若出現腦疝，應行開顱血腫清除、去骨瓣減壓術或內減壓術[39]；對未出現腦疝或血腫量<80 ml的患者，應選擇鑽孔引流術[36]。對於此類患者，採取開顱血腫清除術可在直視下準確止血並徹底清除血腫，但手術效果不理想，增加術後的再出血率[40]。阿司匹林可抑制ICH患者的血小板聚集功能，促使責任血管持續出血，且不易形成堅固的血凝塊，出血範圍迅速擴大，使手術操作中止血困難、滲血明顯，手術風險提高7～10倍，術後再出血率高[41]、術後日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)較差[42]。因此，高阿司匹林抑制率的ICH患者應儘量給予保守治療或延期手術[43]。一項薈萃分析表明，保守治療並未使口服阿司匹林的ICH患者明顯獲益，而接受鑽孔引流術的患者預後良好，有較好的生命質量和生存情況[44]。研究證明，行鑽孔引流術患者的手術時間、住院時間明顯低於行骨窗開顱血腫清除術的患者，並且術後1、3、5 d患者的血腫量明顯低於開顱組，差異具有統計學意義(P<0.05)[45]。在臨床療效對比中，術後改良ADL分級結果顯示，術後第7天行微創穿刺血腫清除引流手術的高血壓ICH患者的術後恢復情況明顯優於行開顱血腫清除手術的患者[46]。因此，此術式的臨床應用也明顯多於開顱血腫清除術。
五、術後再出血和處理
對於術後發生再出血的服用阿司匹林史ICH患者，其術後的常規治療主要包括控制血壓、降低顱內壓、抗感染、維持水電解質平衡等。術後應選擇有效降壓藥物使血壓穩定，既要降低血壓、防止血腫擴大，亦需避免過度降壓影響腦灌注；術後給予鎮靜處理，避免患者因躁動引起血壓升高，從而發生顱內再出血[19]。術後應密切監測凝血功能，如有明顯異常時，可給予新鮮血小板或血漿，不具備輸血條件時也可應用冰凍血漿，以最大程度地減少血腫繼續出血或術後二次出血[21]。譚可等[13]認為，服用阿司匹林的ICH患者因凝血因子缺乏造成創面彌散性滲血，其止血困難，術後易出血。對術後符合手術指征的患者及時再次手術，可減少患者術後的病死率和致殘率。術後即刻、1 d、3 d應複查顱腦CT，患者的病情如有變化隨時複查[47]。ICH術後再出血可導致患者的病死率顯著增高[48]，因此應高度重視術後再出血的預防。對於有出血高危因素且有服用阿司匹林史的ICH患者，如合併心房顫動、短暫性腦缺血發作、糖尿病、高血壓等，則可預防性地輸注血小板製劑以降低再出血的風險[49]。
綜上所述，目前認為，對於高阿司匹林抑制率的ICH患者，TEG是監測阿司匹林抑制率的重要指標，術前、術中、術後可輸注新鮮血小板以逆轉血小板的功能；儘量早期(出血後7～24 h)手術治療；儘可能選擇微創手術並以鑽孔引流術為主；術後管理要更加精準，從而使患者獲得較好的預後。
參考文獻略