眾所周知，肺癌是全球發病率和死亡率最高的腫瘤，60%～70%患者確診時已為晚期。目前治療以化療為主，但副作用較大。

為了擺脫化療的痛苦，使患者受益最大化，人們一直在尋求「去化療」方案。隨著科學技術的不斷進步，肺癌的治療正在朝著精準化的方向發展。而隨著免疫治療研究的不斷深入，越來越多的免疫治療藥物不斷獲批上市，為晚期肺癌患者提供「去化療」可能，重塑肺癌一線治療的新格局。

一、免疫治療：「異軍突起」

隨著免疫治療的崛起，免疫治療正在革命性地改變肺癌患者的命運，很多患者從中獲益，尤其是沒有EGFR或ALK突變，無法適用靶向藥的患者。最初，免疫治療僅限於PD-L1陽性的患者。隨著研究的不斷深入，免疫治療不斷前移，從二線治療走到一線治療，甚至在同步放化療後的鞏固治療，以及新輔助治療中都取得了非常好的治療效果。這無疑對晚期肺癌患者來說是振奮人心的！

二、免疫治療：「先下手為強」

免疫治療的作用機制在於阻斷PD-L1與PD-1的結合，重新激活T細胞，以恢復T細胞的腫瘤殺傷作用。理論上講，早期患者的免疫系統比晚期患者強，早期免疫治療有可能獲得更好的效果。越來越多的研究數據和臨床實踐表明：免疫治療一線使用較二線使用好，體力狀態好的患者使用免疫治療獲益更明顯。然而，臨床上很多肺癌患者知道免疫治療效果顯著，但是他們總抱有一線希望，將免疫治療當成最後的「救命稻草」。他們希望先通過化療、靶向治療等手段將腫瘤控制，不到萬不得已才願意使用免疫治療，而這時候往往療效不佳。

三、免疫治療新時代：一線治療

2019年的世界肺癌大會（WCLC）公布了 K藥（帕博利珠單抗）可作為PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌一線治療選擇，對於PD-L1陰性的也可選擇免疫+化療，甚至可選擇雙免疫治療。相比於單獨化療，患者一線治療直接使用PD-1/PD-L1抗體，有效率更高，副作用更小，生存期也更長，越來越多的晚期肺癌患者獲得了「免死金牌」。

KEYNOTE-042是一項隨機、開放標籤的3期研究，旨在比較帕博利珠單抗單藥與標準鉑類化療治療局部晚期或轉移性PD-L1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。研究結果顯示，對於一線接受帕博利珠單抗的PD-L1陽性、無EGFR/ALK突變的局部晚期/轉移性NSCLC中國患者，不論PD-L1表達高低，均較化療顯著改善了總生存期（OS），且具有良好的安全性。

2019年3月，基於上述研究結果，帕博利珠單抗在我國獲批用於NSCLC。我國國家藥品監督管理局公布，其適應症為：單獨用於所有PD-L1表達陽性，無EGFR或ALK突變的局部晚期或轉移性NSCLC一線治療。

此外，IMpower 110研究是一項3期、開放標籤的隨機對照研究，比較阿替利珠單抗（Atezolizumab）單藥對比鉑類（順鉑或卡鉑）聯合培美曲塞或吉西他濱用於治療經PD-L1篩選的初治Ⅳ期NSCLC患者。結果顯示，阿替利珠單抗單藥一線治療較標準化療有顯著的OS獲益（20.2個月vs13.1個月）。阿替利珠單抗為PD-L1高表達的NSCLC患者提供了新的一線治療選擇。

而在小細胞肺癌（SCLC）的免疫治療上，我們也看到了阿替利珠單抗（Atezolizumab）和度伐利尤單抗（Durvalumab）等在大型III期臨床研究中得出了陽性結果，能夠使患者獲得長期的生存獲益。

2019年3月18日，美國FDA批准阿替利珠單抗與卡鉑和依託泊苷聯合用於廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療。這是首款獲批小細胞肺癌一線治療的免疫藥物。

這意味著，晚期肺癌患者終於迎來了全新的「去化療」時代！

四、再創新輝煌：雙免疫聯合一線治療

2019年9月，在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）公布了一項III期臨床研究CheckMate 227的研究結果，該研究旨在評估與化療相比，納武利尤單抗（Nivolumab）聯合低劑量伊匹單抗（Ipilimumab）用於一線治療晚期NSCLC患者的療效。

研究結果顯示，納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗用於治療PD-L1≥1%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者總生存（OS）獲益顯著優於化療（17.1個月vs14.9個月），聯合治療組兩年OS率高達40%，中位持續緩解時間是化療的近4倍。

此外，對於PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗、納武利尤單抗＋化療、化療的中位OS分別為17.2個月、15.2個月、12.2個月。可見，對於PD-L1<1%的患者，該聯合治療也能改善患者的總生存。

這是第一個雙免疫聯合治療用於NSCLC一線治療能夠為患者帶來顯著生存獲益的III期臨床研究。無論PD-L1是否表達，患者的總生存期均可獲益。

CheckMate-032為針對SCLC免疫雙藥治療聯合的研究，研究結果顯示，納武單抗(Nivolumab，O藥)聯合伊匹單抗（Ipilimumab）可獲得較納武單抗單藥更高的ORR（23% vs11%）和OS（7.8個月vs4.1個月）。目前NCCN指南已推薦納武單抗 ± 伊匹單抗作為SCLC的二線治療方案。

雙免疫聯合治療無疑為化療不耐受的患者提供一種新的選擇。

五、中國創新時代

2018年12月27日，信達生物的PD-1抗體藥物「信迪利單抗注射液」正式被國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。抗PD-1單抗的獲批上市，標誌著抗腫瘤免疫治療進入了「中國創新時代」。

2019年世界肺癌大會（WCLC）有 2 項中國報導的國產PD-1抑制劑的臨床研究引人關注。

一項是韓寶惠教授報導的信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的1期研究，結果顯示：22例患者中，ORR為72.7%，疾病控制率（DCR）為100%。6個月PFS率為93.8%，且安全性可。

另一項是周彩存教授報導的卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療EGFR和ALK陰性晚期非鱗NSCLC患者的隨機3期研究，結果顯示：在 PD-L1陽性人群中，卡瑞利珠單抗聯合化療與化療組的中位PFS分別為15.2個月、9.9個月。

雖然信迪利單抗和卡瑞利珠單抗尚未在中國獲批肺癌適應證，但是越來越多的中國研究正在逐漸改變著中國肺癌患者的治療格局。未來期待進一步的大型研究進一步證實療效。

六、新時代抉擇：化療？免疫治療？

雖然免疫治療在我國獲批用於一線治療，但是需不需要聯合化療，哪些患者需要化療，尚需進一步研究確定。PD-L1是目前唯一獲批的伴隨診斷標誌物。

• 對於PD-L1陰性患者選擇免疫聯合化療治療；
• 對於PD-L1表達為1-49%的患者可根據患者意願和實際情況選擇聯合或者單藥免疫治療；
• 對於PD-L1表達≥50%的患者，推薦單藥免疫治療。

所以，我們推薦每個肺癌患者通過基因檢測明確PD-L1狀態，以便更準確地指導用藥。

免疫治療能夠使部分患者實現較長的生存，也能使部分患者免受化療的不良反應。但我們需要清楚的一點是，「去化療」並非完全摒棄化療，只是不再以化療為主。化療將從曾經的「主角」走向將來的「配角」，比如靶向治療+化療、免疫治療+化療。我們期待不斷湧現更多的免疫治療研究，為更多的患者帶來生的希望。

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