▎藥明康德/報導
Kathy
Lim懷孕11周，一次例行的血液樣本檢查顯示，她體內存在多個DNA片段異常。進一步分析發現，這些異常並非來自胎兒，而是來自於她自身的白細胞——兩年半前被她戰勝的濾泡性淋巴瘤的癌細胞，已悄然捲土重來。在眾多癌症患者中，Kathy是幸運的。一次陰差陽錯的檢查，幫助她在疾病復發的早期就發現了癌細胞的存在。如今，一種新興診斷理念——液體活檢，有望讓這種幸運變成一種常態。
在北美時間1月14日隆重舉辦的2020年藥明康德全球論壇上，強生創新JLABS全球負責人Melinda Richter博士與GRAIL公司現任執行長Hans Bishop先生的對話，向與會人士描繪了屬於液體活檢的無限可能。
▲Melinda Richter博士與Hans Bishop博士
在血液中尋找癌症「信號」
「我認為這是醫學界最了不起的想法，需求無處不在。」當被問及加入液體活檢領域明星企業GRAIL的初衷時，擁有三十餘年成功而傳奇經歷的行業老兵Hans Bishop先生仍滿心激動。
液體活檢，是一種根據人體各種體液中的生物標誌物進行的體外診斷技術。與傳統組織活檢等診斷方式相比，它具有無創、標本易得、可實時重複檢測、克服異質性等優勢，被認為是最可靠的個體化診斷手段之一。
儘早診斷癌症，從而在癌症初期就開始干預或治療，是提高癌症患者生存率的重要手段。然而，目前對很多癌症類型的早篩和診斷仍存在多處空白。「癌症出現晚和被診斷晚的問題是普遍的。」正是看到這個領域未竟的醫療需求，GRAIL應運而生，致力於利用液體活檢技術，開發新一代癌症早篩手段。
在Hans Bishop先生看來，通過在血液等體液中尋找信號在症狀出現前就實現癌症的早診斷早治療是醫學界近兩年來最具潛力的想法，「根據模型模擬的結果，開發一款成功的癌症早期篩查，讓它能夠廣泛在美國50歲以上的人群中使用，它能夠減少的癌症患者死亡人數，相當於目前所有癌症療法的總和！」他期待在這方面有所作為。
▲Hans Bishop先生
多管齊下實現「大海里撈針」
液體活檢前景聽上去十分誘人，但實現起來卻不容易。「我們觀察血液中的游離DNA（cfDNA），並使用一種複雜算法來確定該DNA是否是來自於癌細胞。」正如Hans Bishop先生在論壇上介紹的，所有細胞，包括癌細胞，死亡時都會將它們的DNA釋放到血液中，通過對這些cfDNA的分析，有望在早期階段探尋到癌症的蹤跡。
但是在血液中，源於癌細胞的游離DNA可能只占所有游離DNA的0.1%，甚至更少。發現屬於癌細胞的DNA片段無異於大海撈針。「我們整合很多不同的學科，集成大數據、機器學習、技術技能與生物學、醫學、工程學等等。」在Hans Bishop先生看來，全球領先的前沿技術為GRAIL提高了「撈到針」的機會。
GRAIL公司致力於綜合下一代基因測序（NGS）技術，尖端計算機科學和數據科學，以及大型臨床研究，開發早期診斷癌症的液體活檢手段。通過從患者血液中提取cfDNA，然後對cfDNA甲基化狀態的分析，來發現癌症的存在及其組織來源。最新試驗數據表明，該公司開發的多癌種液體活檢技術，能夠以99.4%的特異性（相當於0.6%的假陽性）發現癌症的存在。
「我們已經可以出檢測20種癌症，占所有惡性腫瘤的95%，並且其中90%的測試能準確預測出癌症組織的來源。」這20種癌症包括：HR陰性乳腺癌、結直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、多發性骨髓瘤、卵巢癌、淋巴瘤、胰腺癌等。
目前，這一檢測手段已獲得美國FDA授予的突破性醫療器械認定。無論對於全球癌症早篩領域還是GRAIL公司，都稱得上是一個里程碑事件。「我們正在努力實現所有癌症的發現」。
▲Melinda Richter博士
改變癌症死亡率的軌跡
成立三年半來，GRAIL正以令人欣喜的進步和成果，為醫生和病患帶來更多價值。然而，對Hans Bishop先生而言，這只是剛剛開始，「如果你真的能在更早的時候診斷出這些癌症，這將開啟一個全新的醫學研究領域。」
拓展針對早期癌症的藥物開發是液體活檢技術應用的一個方面。Hans Bishop先生以早期胰腺癌的藥物開發舉例，「如果你今天想開展胰腺癌的1期臨床試驗，幾乎不可能完成患者註冊。」 胰腺癌是一種病程短、進展快、惡化程度高的消化道惡性腫瘤，5年生存率只有5%至10%，一般發現即晚期，也被稱為「癌中之王」。
因此，如果在今天想要進行早期胰腺癌的藥物開發，在邏輯上很難實現，因為疾病進展太快，大部分胰腺癌患者在發現後的半年內死亡，找不到足夠的患者參加臨床試驗。但液體活檢有望改變這個困境，因為只需要微弱的信號，液體活檢就會做出反應，為胰腺癌的早期診斷治療甚至是藥物開發帶來幫助。
除此之外，cfDNA還能告訴我們腫瘤的致命性和非致命性，「這將改變我們對病人進行細分和干預的方式。」 Hans Bishop先生認為這也是我們了解疾病的窗口，只有更了解疾病，才能有更多的機會來打敗它。「GRAIL的存在是為了減少死於癌症的患者人數」。
展望未來，Hans Bishop先生提出了一個極具潛力的應用場景：讓這項技術成為年度常規體檢的一部分，只用一、兩管血，就可以像檢測膽固醇一樣篩檢癌症。「有7000萬美國人，他們每年至少看一次醫生，尋求某種形式的預防建議。如果有一種好的方法可以及早發現癌症，並加入到健康體檢中，那將是一項很好的業務。」
正如這場對話的主持人Melinda Richter女士所說，世界不僅需要治療疾病的方法，更需要診斷和篩查手段提早截擊疾病。讓我們期待，在不遠的將來通過簡單的血檢就能發現癌症的蛛絲馬跡，為全球病患帶來更及時、更有針對性的診療方案。