鐵死亡是一種鐵依賴性形式的調節性細胞死亡，它由過度的脂質過氧化作用誘導，在形態學和機制上均不同於凋亡。目前的研究表明，鐵死亡主要是由含有多不飽和脂肪酸（PUFA，最明顯的是花生四烯酸）磷脂（PLs）的過氧化引起的。放射療法是許多癌症治療的基石，但放射抵抗仍然是導致放射療法失敗的主要因素。放射療法使用高能電離輻射（IR）產生DNA雙鏈斷裂，從而誘導細胞周期停滯，衰老和各種細胞死亡模式，包括細胞凋亡，壞死，自噬和有絲分裂災難。除了直接破壞DNA外 ，IR可以誘導間接的細胞作用。
2020年1月16日，中南大學王暉及德克薩斯大學安德森癌症中心Gan Boyi共同通訊在Cell Research 在線發表題為「The role of ferroptosis in ionizing radiation-induced cell death and tumor suppression」的研究論文，該研究發現電離輻射（IR）誘導癌細胞中的鐵死亡。從機制上講，IR不僅誘導活性氧（ROS），而且誘導ACSL4的表達，ACSL4是鐵死亡的必需脂質代謝酶，導致脂質過氧化和鐵死亡的升高。ACSL4缺失可在很大程度上消除IR引起的鐵死亡並增強放射抵抗力。
總而言之，該研究揭示了IR和鐵死亡之間的先前未知的聯繫，並表明有必要進一步探索放射治療和FINs在癌症治療中的結合。
調節細胞死亡，最明顯的是細胞凋亡，是腫瘤發展的天然障礙。對細胞死亡的抗性是癌症的標誌。在腫瘤發展過程中或在存在癌症療法的情況下，應激刺激可誘導凋亡。雖然凋亡明顯由許多癌症療法誘導並參與其中，無論是否以及如何癌症療法誘導其他形式的調節性細胞死亡尚不清楚。
鐵死亡是一種鐵依賴性形式的調節性細胞死亡，它由過度的脂質過氧化作用誘導，在形態學和機制上均不同於凋亡。目前的研究表明，鐵死亡主要是由含有多不飽和脂肪酸（PUFA，最明顯的是花生四烯酸）磷脂（PLs）的過氧化引起的。相應地，可以通過失活ACSL4（長鏈脂肪酸輔酶A連接酶，PUFA-PL生物合成所需的酶，並優先利用花生四烯酸作為其底物，來顯著減輕鐵死亡。GPX4，谷胱甘肽過氧化物酶利用還原型谷胱甘肽將脂質氫過氧化物轉化為脂質醇，從而減輕脂質過氧化作用並抑制鐵死亡。谷胱甘肽是由甘氨酸，谷氨酸和半胱氨酸合成的，其中半胱氨酸是限速前體。
大多數細胞通過胺基酸轉運蛋白SLC7A11（也稱為xCT）導入胞外cystine（半胱氨酸的一種氧化的二聚體形式）而獲得半胱氨酸。相應地，通過遺傳或藥理學方法滅活了GPX4或SLC7A的研究已經確定了幾類有效抑制SLC7A11或GPX4的鐵死亡誘導物（FINs）。例如，第1類FINs（例如erastin和柳氮磺吡啶）抑制SLC7A11介導的胱氨酸轉運，第2類FIN（例如RSL3和ML162）通過抑制GPX4活性發揮作用，而第3類FIN（例如FIN56）通過消耗GPX4蛋白和輔酶Q10來誘導鐵死亡。這些FIN不僅為鐵死亡研究提供了重要工具，也是治療由鐵死亡引起的疾病的潛在治療劑。
像其他形式的受調節的細胞死亡一樣，鐵死亡在正常細胞中受到嚴格的調節，其失調與多種病理狀況和疾病有關。例如，過度的鐵死亡與缺血再灌注損傷，腎衰竭和神經退行性疾病有關，而鐵死亡不足則可導致癌症。先前得研究表明，將鐵死亡確定為一種天然的腫瘤抑制機制，並發現滅活了鐵死亡，有助於腫瘤的發展。
放射療法是許多癌症治療的基石，但放射抵抗仍然是導致放射療法失敗的主要因素。放射療法使用高能電離輻射（IR）產生DNA雙鏈斷裂，從而誘導細胞周期停滯，衰老和各種細胞死亡模式，包括細胞凋亡，壞死，自噬和有絲分裂災難。除了直接破壞DNA外 ，IR可以誘導間接的細胞作用。例如，電離輻射（IR）通過細胞水的輻射分解和氧化酶的刺激而產生細胞損傷，從而產生諸如羥基和過氧化氫之類的活性氧（ROS），這可能會損壞核酸，蛋白質和脂質。
該研究顯示了電離輻射（IR）誘導癌細胞中的鐵死亡。從機制上講，IR不僅誘導活性氧（ROS），而且誘導ACSL4的表達，ACSL4是鐵死亡的必需脂質代謝酶，導致脂質過氧化和鐵死亡的升高。ACSL4缺失可在很大程度上消除IR引起的鐵死亡並增強放射抵抗力。
電離輻射（IR）還誘導了包括SLC7A11和GPX4在內的鐵死亡抑制劑的表達，作為適應性反應。IR或KEAP1缺乏症誘導的SLC7A11表達通過抑制鐵死亡而促進了放射抵抗。用鐵死亡誘導劑（FINs）滅活SLC7A11或GPX4可使抗輻射的癌細胞和異種移植腫瘤對IR敏感。此外，放療在癌症患者中誘發鐵死亡，而鐵死亡與癌症患者對放療的較好反應和更長生存期相關。該研究揭示了IR和鐵死亡之間的先前未知的聯繫，並表明有必要進一步探索放射治療和FINs在癌症治療中的結合。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-019-0263-3