▎藥明康德/報導
「由治療轉向治癒」，是醫藥研發者孜孜追求的終極目標。細胞療法、基因療法、微生物組學……一次次顛覆性創新浪潮的衝擊，讓人類掌握了越來越多對抗疾病的新武器。那麼，開發「治癒疾病」手段的過程，如何從「循序漸進」（Incremental），變為「突飛猛進」（Transformative）？在藥明康德執行副總裁，首席商務官楊青博士的主持下，多位行業領軍人物根據各自的經歷，從不同角度分享了他們的深刻洞見。
楊青博士：本次討論的主題是，「循序漸進還是突飛猛進」。今天台上的幾位嘉賓都是行業「老兵」，我們討論所涉及的範圍或許會更加廣泛。首先，請每位嘉賓做簡單自我介紹。
Paul-Peter Tak博士：我是一名醫學背景出身的科學家。數十年來，我一直為治療患者而努力。在職業生涯的某個時刻，我決定做出改變。「如果可以開發出造福數百萬患者生命的藥物，那將會怎樣？」這種激動人心的想法促使我進入了醫藥行業。就在一年前，我突然感到應該在一種更具創業精神的氛圍中，以更快的速度做到這一點。因此，我以一名風險合伙人的身份加入了Flagship
Pioneering公司，並有幸成為該公司旗下Kintai Therapeutics公司的執行長。Kintai公司專注於腸道信號系統的藥物研發，目前已開發出了一種新型的精準腸道藥物（Precision Enteric Medicines）。
Steve Paul博士：我是Karuna Therapeutics公司執行長，我們正在開發針對精神疾病領域的治療藥物。我曾在美國國立衛生研究院（NIH）工作約20年，上世紀90年代初我離開了NIH，加入了禮來公司（Eli Lilly），最初我主要負責神經科學，後來逐漸負責所有的藥物發現，並成為禮來研究實驗室的研發主管和總裁。2010年，我退休後成為Third
Rock Ventures的合伙人，併合作創辦了兩家公司，一家是專注於中樞神經系統的上市公司Sage Therapeutics，另一家公司為基因治療公司Voyager Therapeutics。
Lalo Flores博士：我是Century Therapeutics公司執行長。我們公司剛剛走出「隱匿」模式，是一個初創公司。我們正在開發來源於誘導多能幹細胞的細胞療法。在此之前，我曾是Novira Therapeutics公司的創始人，在那裡我們開發出了第一類治療B肝的抗病毒藥物。作為一名科學家，我還曾在多家製藥企業和生物技術企業擔任過研發高管。
杜瑩博士：我是再鼎醫藥創始人兼執行長。就在不久前，我們公司成功實現了商業化——首款產品則樂被中國國家藥品監督管理局批准上市。如今，再鼎醫藥已經步入了第五個年頭。在創辦再鼎醫藥之前，我曾是和記黃埔醫藥的創始人，也是和黃中國醫藥科技有限公司的聯合創始人和首席科技官。我還曾在輝瑞（Pfizer）公司工作過。
▲楊青博士
在新十年的起點，對醫藥變革的期待
楊青博士：嘉賓們的背景非常多元化，我們期待看到各種觀點的碰撞。對於本次討論的主題，請各位嘉賓給出一個簡短的答案。時光的車輪剛剛駛入2020年，你們希望看到什麼樣的變革？
Paul-Peter Tak博士：我認為，除了疾病緩解，下一個目標——「治癒」正在成為現實，未來將會看到更多這樣的例子。同時也應該考慮預防，在更早階段干預疾病過程。實現這一目標，我們需要採用各種方法，包括對疾病重新分類。我認為有必要根據分子特徵建立新的疾病分類，而不是根據臨床症狀。
眾所周知，細胞療法和基因療法已取得突破性的進展，未來還會看到更精妙的協調基因功能的方法。Kintai公司正在開發一類全新的小分子——精準腸道藥物。這些藥物將會在人體特定位點被精準激活，並在目標位置起作用。此外，我認為電刺激也將成為新的治療模式。我們實驗室首次證明了迷走神經在慢性炎症中的作用。在一項試驗中，通過60秒的迷走神經電刺激，某些患者可獲得長期緩解。回到主題，我的答案是，顛覆性的變革和一些循序漸進的改善，這些匯總在一起，能夠讓人類受益。
▲Paul-Peter Tak博士
Steve Paul博士：藥物的發現和開發均受到創新的影響，這幾乎體現在每個層面上。我們非常關注精神分裂症疾病，這是一種非常複雜的疾病。在這一領域，自上世紀50年代氯丙嗪被發現以來，真正的創新幾乎不存在。現在，這一切開始改變。人類對大腦的理解產生了根本性的變化，了解了能夠提高阿爾茨海默病風險的基因，對精神病發作和抑鬱症生理學信號通路也有了更深刻認識。正因為如此，我們能夠以更有效的方式對疾病進行干預。
Lalo Flores博士：我們生活在一個激動人心的時代。過去幾乎所有人都埋頭開發小分子，後來生物製品出現了，現在又有了細胞基因療法、基因編輯技術等。但是我認為，我們仍然只觸及了新方法的潛力的冰山一角。第一代新治療模式的顯著功效，已經激發了很多公司的靈感，並為那些幾乎走投無路的患者提供了新治療選擇。
同時我認為，同種異體細胞療法可以實現規模化生產「即用型」（off the shelf）細胞療法，讓細胞療法可以像生物製品那樣按需供給。我們可以讓異體細胞抵禦宿主的排斥，根據實際需求重複給藥，直到獲得需要的療效。未來我們可以期待，細胞療法會和生物製品一樣普遍，成本問題也將得到解決。
杜瑩博士：未來這幾年，我希望有兩項「突飛猛進式」的變革。首先，還有很多人飽受B肝折磨，希望有新的B肝藥物能夠進一步提高療效。其次，我希望未來五年，中國的創新醫藥公司能夠登上世界舞台，為全球病患帶來創新療法。
影響醫藥研發生產率變遷的因素
楊青博士：假設我們現在坐在一部時光機上，並且穿越到了2010年2月19日。在這一天，Steve Paul博士和他的前同事們在Nature Reviews Drug Discovery上發表了一篇影響深遠的論文——《如何提高研發生產率：醫藥業所面臨的巨大挑戰》（How to improve R&D productivity: the
pharmaceutical industry's grand challenge）。如今，10年過去了，藥物研發生產率有什麼改進嗎？
Steve
Paul博士：顯然，科學是原動力——藥物發現的科學基礎極為重要。我在上世紀90年代初加入了這個行業。當時可能有25家大型製藥公司，但生物技術公司寥寥無幾。2000~2010年，FDA批准的新藥數量呈下行趨勢，成本遠遠超過20億美元，甚至接近30億美元。當時的研發生產率，及研發投資回報面臨巨大挑戰。回顧這個行業過去25年的發展，生態系統發生了徹底轉變：生物技術公司已從個位數增長為成千上萬。如今已不需要一個「全能」的製藥公司包攬所有事情，越來越多的人可以加入這個遊戲，其中既有很多非常聰明的人，也有豐富的科學知識。
我認為，像藥明康德這樣的公司在其中扮演了重要角色，它使得我們可以進行大規模研發，卻不需要購買一家製藥公司。因為，發現藥物所需要的能力和技術已經開放給所有參與者。大型製藥公司對生態系統仍然很重要，但現在也有很多創新是由規模較小、行動更快、創新性更強的小公司來推動。
▲Steve Paul博士
楊青博士：2019年8月，再鼎醫藥的腫瘤電場治療產品Optune被中國國家藥監局授予創新醫療器械資格認定，12月，則樂（尼拉帕利）的上市申請也獲批了。請杜瑩博士分享一下，在中國監管部門管理下，獲得這些藥物批准有什麼經驗，以及如何將其在中國進行商業化運作？
杜瑩博士：非常欣喜地看到，我們的兩款創新產品在中國大陸正在實現商業化進程。我的感受是，中國政府對於創新藥品的審批制度是不斷完善和改進的。加入ICH之後，中國越來越多的監管程序與全球接軌。這意味著，中國和ICH國家都適用一個標準，一套資料可以同時申報ICH的各個國家，在中國，也可以使用其他已開發國家的臨床數據包。在美國獲批的創新藥品，在中國的審批速度會加快。在中國，現在的藥品生產和銷售方式正越來越符合患者本身的需求。
▲杜瑩博士
創新前沿療法的潛力
楊青博士：對於很多人來說，基於「人體腸道信號傳導系統的精確療法」還是一個非常新的名詞，這種療法不僅對許多慢性病治療有幫助，例如肥胖症，還能夠針對自身免疫和代謝性疾病、神經疾病和癌症，它為什麼這麼神奇？
Paul-Peter
Tak博士：我認為，更為整體性地看待生物學是這種治療方式成功的關鍵。腸道是一個真正的指揮中心，在人體內不斷地傳遞信息和信號，並影響疾病發展。腸道微生物與免疫系統、大腦神經、新陳代謝等多種生理功能都有著密切關係。目前Kintai已鑑別出4.4萬多個新基因、1.9萬多個蛋白質家族和400多種此前不為人知的代謝產物。以此為基礎，公司已打造出一個專有精準腸道藥物發現平台，用於尋找與疾病相關的新藥物靶點，並依據所收集的多組學數據來勾勒整個腸道系統的圖景。
我們花了六個月的時間完成了一項研究，發現一個全新的生化標記物，對於某些免疫檢查點有響應的患者和那些完全沒有響應的患者完全不同。我們發現了15種在結構上有關聯的代謝產物，與那些有反應的患者相比，這些代謝產物在那些對上述檢查點抑制劑無反應的患者體內表達水平異常低。我們還對腸道的特定區域變化有了空前的洞察力，因為我們發現腸道的每個部分都有非常特定的酶標記物。我們的臨床計劃涉及帕金森病、癲癇病以及肥胖。肥胖不僅是心血管疾病和糖尿病的危險因素，也是癌症及許多免疫介導的炎症性疾病的主要危險因素。通過我們的方法，有望開發出一種安全且可持續減肥的藥物。
楊青博士：二、三十年後，細胞療法在所有療法中所占的比例是多少？在細胞治療成本或效用方面的改進，會為行業和患者帶來什麼？
Lalo
Flores博士：我們的使命之一是使細胞療法更普及；第一代細胞療法的過程極其複雜。雖然我不確定它們將會占據的比例，但未來的費用肯定將大大降低，大大增加患者的藥物可及性。目前大多數同種異體細胞療法的研究是基於已經成熟的T細胞或NK細胞完成，而這些細胞的複製能力低下，因此無法使用這些細胞開展更多應用。所以這是一個根本的生物學問題。克服難題的一個方法是：使用誘導多能幹細胞（iPSCs）。在幹細胞階段，對他們進行基因工程改造。這樣，你能夠獲得具有多種新功能的利用或者iPSCs，它們仍然具有不斷複製增殖，並且分化成為不同細胞的能力。這個方法可以構建一個包含不同幹細胞系的幹細胞庫存，為生產特定細胞療法產品提供源源不斷的原材料。
這將幫助解決細胞療法生產方面的問題，這是我們眼中的未來。
▲Lalo Flores博士
楊青博士：非常感謝各位嘉賓的不同視角，從新技術到將產品推向市場的方法。美國前總統甘迺迪曾在著名的登月演說中說到，「我們選擇登月，不是因為它簡單，而是因為它困難」。疾病沒有國界，它是我們所有人都需要面對的嚴峻挑戰。然而，也正是這一挑戰，將我們團結在一起，為一個改善人類健康的未來而奮鬥。再次感謝大家。
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