CAR-T為治療癌症帶來了新的希望，但我們什麼時候才能負擔得起呢？
SIDDHARTHA MUKHERJEE
封面：Annelien Smet
撰文 | 悉達多·穆克吉
翻譯 | Nevaeh
審校 | Erafat
編輯 | 曹安潔
第一位患者是同卵雙胞胎這件事至關重要。南茜·勞里（Nancy Lowry）和芭芭拉·勞里（Barbara Lowry）是一對六歲的同卵雙胞胎，她們有著一樣的黑眼睛、黑頭髮和齊眉劉海。1960年的春天，南茜生病了。她的血細胞計數開始下降，兒科醫生注意到她有貧血的症狀。病理活檢顯示南茜患上了一種叫做再生障礙性貧血（aplastic anemia）的骨髓衰竭性疾病。
骨髓通過造血定期補充並更新體內血細胞，而南茜的骨髓則在逐步停止工作。我們並不清楚這一疾病的起源，只知道它的典型表現是白色脂肪顆粒會漸漸填滿原本應該形成新生血細胞的間隙。難以理解的是，芭芭拉卻非常健康。
勞瑞一家住在西雅圖附近的塔科馬市，這裡陰雨連綿樹木成蔭。南茜在華盛頓大學醫院進行了初步診治，可是醫生對於下一步治療毫無頭緒。他們向紐約庫珀斯敦醫院一位叫做唐納爾·托馬斯（E. Donnall Thomas）的醫生科學家尋求幫助。
在20世紀50年代，托馬斯曾對一位白血病患者嘗試過一種新型治療方式，他從那位患者的健康同卵雙胞胎體內抽出骨髓，再把骨髓回輸到患者體內。有短暫的證據表明供體骨髓細胞已經「植入」到了患者的骨髓里，但是患者的病情很快復發。後來托馬斯曾試圖先在犬類的身上尋找更好的移植方案，但卻收效甚微。現在，西雅圖的醫生們勸說他回到人類的領域再嘗試一次。南茜的骨髓雖然正在逐漸衰竭，但是裡面沒有惡性細胞。那麼，芭芭拉的造血幹細胞有可能被南茜「接受」嗎？
托馬斯飛到了西雅圖。1960年8月12日，芭芭拉接受了麻醉，醫生用粗針頭的針管，在她的髖部和雙腿部位穿刺五十多次，抽出了猩紅色的濃稠骨髓。用生理鹽水把這些骨髓稀釋後，隨即滴注到南茜的血管里。醫生們耐心等待著變化。骨髓細胞自動歸巢來到南茜的骨骼中，並逐漸開始正常造血。出院時，南茜的骨髓已經基本重建完畢。她變成了一個活生生的嵌合體：某種意義上，她身上流淌的血曾屬於她的雙胞胎妹妹。
1963年，托馬斯搬到了西雅圖。剛開始時，他在西雅圖公共衛生局醫院成立了實驗室，十幾年後轉去了新成立不久，被當地醫生叫做「哈奇」的弗雷德哈欽森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）工作，他決定把骨髓移植應用到其他疾病，特別是用於治療白血病。南茜·勞瑞和芭芭拉·勞瑞是同卵雙胞胎，其中一個人患有良性血液疾病，另外一個人的細胞則治癒了這一疾病，整件事的機率是極其微小的。如果是惡性血液疾病，例如白血病，情況又會怎麼樣？如果供者不是同卵雙胞胎，又會發生什麼？我們的免疫系統本身就會傾向於排斥來自其他生物體的物質，移植技術也因此一直發展受阻；同卵雙胞胎卻有著完全相合的組織，只有他們能繞過這個免疫難關。
托馬斯想出了一個可行的方法。首先，需要根除惡性血液細胞。超大劑量的化療和放療可以徹底摧毀骨髓，腫瘤細胞和正常細胞會一同被清除掉。這種治療方式通常來說是致命的，但是供者骨髓就可以趁機替換掉原本的病變骨髓，從而產生健康的新生細胞。
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要想完成「異基因」移植——骨髓來自非同卵雙胞胎的其他供者，還有第二個問題需要解決。為了維持有機體的主權，我們身上的古老系統會在移植後產生免疫反應。生活在海床上的海綿用原始的免疫系統來排斥其他海綿細胞，以防它們寄生在自己體內。防禦做得好，鄰居處得牢：在大自然里，兩個生物可以融合成嵌合體這件事是自古就有的威脅，而非新時代的幻想。
器官移植領域的其他先鋒者們已經發現，如果供者和受者可以達到一定程度的匹配，那麼排斥反應的強度會大大減低。現在，人們也可以用檢測來預估供受者之間相容性，可以因此而提高異基因骨髓成功植入的機率。人們還研發出多個免疫抑製藥物，用來進一步減弱受者的免疫抵抗。
托馬斯參與了這些研究，並把它們稱作「早期臨床成果」，後來他也因此獲得諾貝爾獎。但對於西雅圖那些照顧患者的護士和技術人員來說，這簡直是段折磨人的經歷，更別說那些患者們了。弗萊德·阿佩爾鮑姆（Fred Appelbaum）曾經是托馬斯的學生，他告訴我，「早期有一百多位白血病患者接受了移植手術，其中八十三位患者在手術後的前幾個月就死亡了」。骨髓可能植入失敗，患者會死於紅細胞嚴重缺乏導致的貧血，或者是白細胞太少而引起的感染；就算骨髓成功植入，癌症也可能捲土重來。弗萊德補充道，「移植手術失敗率如此之高，究竟是怎樣的人才能堅持下去，做第一百零一次手術？」
就像是《聖經》中瘟疫發展的模式，當來自供者的骨髓在患者體內產生的白細胞，開始對患者發起猛烈攻擊時，最後的難關終於來到，這一現象被稱作移植物抗宿主病，它有時是過境颱風般的急性疾病，有時又是延續很久的慢性疾病；不管哪種形式，它都完全顛倒了免疫的邏輯。當外來物被植入到身體里，通常來說是擔心患者會排斥它。而在骨髓移植中，卻是骨髓反過來排斥患者。來自供者的免疫細胞就像一群被迫登上了陌生船隻的反抗軍，它們會把身處的這具軀體當作異物。事實上，所有的重要器官系統都可以被它們攻擊。有些情況下，移植物抗宿主病會導致死亡；其他時候，需要由醫生們來想辦法用藥物進行控制。
20世紀70年代晚期，阿佩爾鮑姆和同事對接受了異基因移植的白血病患者進行分析，卻得到了一個出乎意料的結果：那些出現了慢性移植物抗宿主病的患者，同時也是復發率最低的患者。移植而來的免疫細胞能對宿主體內殘留的癌症細胞進行有效攻擊。托馬斯對勞瑞的治療更接近於實體器官移植【1954年在波士頓，約瑟夫·穆雷（Joseph Murray）在一對雙胞胎間首次成功實施了腎臟移植】。而哈奇的醫生們所觀察到的現象顯示，骨髓移植是一種非常不同的疾病治療手段。
藥物是什麼？
從一開始，這些研究結果就吸引了整個細胞治療領域的注意力。它們展示出人類免疫系統——尤其是其中一類叫做T細胞的白細胞，它是「適應性免疫」的主力軍——可以識別並攻擊癌症細胞。這也引出了其他問題：可以通過培訓T細胞，讓它們只排斥腫瘤細胞，而不攻擊宿主嗎？可以在此基礎之上研發出全新的藥物嗎？
現在，一個更龐大的問題出現了：藥物是什麼？有人可能會回答，一種治療性的物品。但是，它必須要像阿司匹林或者青黴素一樣，以藥物分子純化合物的形式存在嗎？可以是類似咳嗽糖漿的有效成分混合物嗎？對於某種物質一定具有治療作用這一觀點，毒理學家可能會不同意：同一種物質，在加入一定劑量的水可以是解藥，而加入其他劑量的水卻能變成毒藥。許多化療藥物即使在正確的治療劑量下，仍然是有毒性的。公元二世紀時的希臘羅馬醫生蓋侖（Galen）曾說，所有人類疾病的病理都可以看作是體液——黑膽質、黃膽質、血液質和粘液質——的不平衡。那麼，如果從人體提取出這些體液，可以把它們當作藥物嗎？
二十世紀的大半程，藥物的定義很簡單，因為當時藥物本身並不複雜：它們基本上是在工廠里合成的小分子物質，或者從植物中提取、純化、包裝成為藥丸。後來藥典逐漸變厚，從胰島素到單克隆抗體，有越來越多的複雜大分子蛋白被涵括進來。但是，來自生命體的活性物質能看作是藥物嗎？
托馬斯一直把骨髓移植看作類似於其他器官移植的手術或治療方式，決不會把它描述成一種藥物。然而，托馬斯在他自己未曾料想過的情況下，已經為一種全新的治療——「活的」藥物，一個結合了藥物和手術的嵌合體——奠定了基礎，這一療法不僅挑戰了藥物的定義和邊界，還向藥物申請專利、製藥和藥品定價這些基礎規則提出了疑問。
1971年，唐·托馬斯在西雅圖開始進行首例異基因移植，同年在灣區，一個已滿十八歲叫做卡爾·朱恩的高四學生收到了徵兵的抽籤結果。他抽中了50這個數字；參軍基本上板上釘釘了。所以朱恩拒絕了加州理工學院和斯坦福的錄取通知，像他常說的那樣，選擇了「海軍軍官學校而不是越南水稻田」。朱恩體型瘦高，擁有一副跳遠運動員的體型，當他回憶起軍校歲月，會有運動員必須坐在邊線上等待的遺憾。軍校畢業後，海軍支付了他在休斯頓貝勒醫學院的全部學費，80年代早期他去了哈欽森研究中心，在托馬斯研究團隊接受了三年的腫瘤專科培訓，專門學習骨髓移植。朱恩當時所在的團隊熱情高漲，成員里包括一位高個子的德裔划船狂熱愛好者雷納·施托布（Rainer Storb），專門研究組織分型和移植療法；還有一位體格小巧的西伯利亞裔足球愛好者亞歷克斯·費菲爾（Alex Fefer），他的研究發現了小鼠的免疫系統可以對腫瘤進行攻擊；以及托馬斯的妻子——多蒂，她負責實驗室和臨床上的日常事務，大家都叫她「骨髓移植之母」。
朱恩對T細胞轉化的早期實驗十分著迷，但他在接下來十年中，在貝塞斯達的海軍醫學研究所的主要研究對象是像瘧疾這樣的感染性疾病，隨後重心又轉向了愛滋病。直到1999年，他才把實驗室搬去了賓夕法尼亞大學。在這期間，悲傷的陰影一直籠罩著他的家庭：1995年，他的妻子辛迪被診斷為卵巢癌，她六年後因病去世。這麼多年來，特別是辛迪生病之後，朱恩一直試圖為治療癌症找出一個新模式，在這一模式里不是由藥物主導疾病治療，而是具有活性的免疫細胞。
成熟T細胞的表面通常有很多被稱作T細胞受體的蛋白質，正是因為這些受體，T細胞能識別出靶細胞表面的抗原結合位點，例如被病毒感染的人體細胞。T細胞受體有很高的特異性：只有當一個細胞表面的蛋白碎片出現在正確的位置，其他特定蛋白把這一信息「呈遞」給T細胞之後，受體才能被激活——就像是只有畫框擺放正確，T細胞才能看出來這是幅畫。
T細胞受體跟抗體不同，抗體是一種Y形蛋白質，它有眾多靶點，包括血液中自由漂浮的病毒和蛋白質，抗體與這些靶點以類似魔術貼的方式緊密結合起來，而T細胞受體和靶點之間結合要鬆散許多。因此，T細胞能在可疑細胞表面巡視一圈，對其他免疫細胞發出警報，然後再去巡視下一個可疑細胞。它就像安檢關卡的緝毒犬，從一個箱子嗅探到下一個箱子，一旦有可疑狀況立馬吠叫尋求增援。
免疫學家在這數十年里一直推論，T細胞監控系統或許能夠檢出並殺死腫瘤細胞。但是，與被感染的細胞不一樣，腫瘤細胞與正常細胞的基因型幾乎相同，蛋白質種類也十分相近，也就是說，即便是T細胞也很難從一群細胞中檢測出腫瘤細胞的存在。如果想要T細胞對腫瘤出現特異性反應，該腫瘤細胞的基因得恰好出現突變或有錯誤調控，由該基因編碼的異常蛋白恰好以正確的方式裂解形成碎片，這些蛋白碎片又恰好被傳遞到細胞系統里以便T細胞檢測，以及那裡恰好有一個T細胞正等著把這一碎片識別成異物：這簡直是「恰好」的墓園。
朱恩知道哈奇有兩位研究者已經開始這個方向的研究工作，他們是斯坦利·里德爾（Stanley Riddell）和菲利普·格林伯格（Philip Greenberg），前者像一個戴著黑框眼鏡、襯衫兜里永遠夾著根自動鉛筆的動漫形象，後者則頂著一頭從六十年代開始留起來的濃密頭髮，他們找出能夠識別巨細胞病毒（威脅免疫缺陷患者的主要病原體之一）的T細胞，把它們放在燒瓶里培養，然後再把這群數量眾多的細胞輸注到接受骨髓移植的患者體內。在休斯頓，馬爾科姆·布倫納（Malcolm Brenner）、克里亞娜·魯尼（Cliona Rooney）和海倫·赫斯洛普（Helen Heslop）也在做類似的事，不過他們研究的是EB病毒感染相關性腫瘤的特異性T細胞。貝塞斯達國家癌症研究所一位叫做斯蒂文・羅森伯格（Steven Rosenberg）的外科腫瘤醫生則在嘗試其他治療思路：從類似黑色素瘤這樣的惡性腫瘤里提取出初始T細胞，他認為這種浸潤了腫瘤的免疫細胞一定具有識別和攻擊腫瘤的能力。羅森伯格和他的團隊開始培養這些腫瘤浸潤性淋巴細胞，對它們進行數量級的擴增，再把細胞回輸到患者體內。
試驗得到了一些令人欣喜的結果：55%的黑色素瘤患者輸注了羅森伯格擴增的T細胞之後，可以看到腫瘤縮小，24%的患者獲得了完全緩解，並且之後也一直維持緩解狀態。但是這些結果看起來也像是誤打誤撞。從患者腫瘤里提取的T細胞或許是訓練有素的腫瘤反抗軍，但它們也可能只是在犯罪現場一旁逗留的冷漠目擊者。它們或許已經無力反擊或者習慣於「忍受」腫瘤。
那麼，有可能通過編輯T細胞，提高它們對腫瘤入侵者的敏感性嗎？在20世紀80年代晚期和90年代早期，年輕時曾是一名養蜂人的以色列免疫學家澤力格·艾希哈（Zelig Eshhar），開始創造一種有雙重作用的特殊雜交T細胞。和正常T細胞的表面受體不同，這種特殊T細胞表面裝載了一個分子嵌合體——這種蛋白質擁有著抗體和腫瘤細胞之間類似於魔術貼的粘合力，同時也有受體蛋白激活細胞、誘發免疫反應的能力。他把這種基因編輯後的蛋白質稱為T小體，希望能把T細胞受體的探測能力和抗體的破壞作用結合起來：等於為緝毒犬裝上了獠牙。然而，雖然艾希哈的細胞能探測到靶點，但它們卻無法長期維持對腫瘤的控制。
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「活的」藥物
免疫治療領域在九十年代迎來了一次重大突破。麻省理工學院的博士後研究員麥可·薩德萊恩（Michel Sadelain）開始研究如何直接將外源基因轉入T細胞內。這種基因轉染技術將很快就被用於製造新一代T細胞。這些細胞不僅能將腫瘤當作攻擊靶點，還能大大地增強受體信號，以形成長期持久的免疫反應。「如果信號不被增強或者留存，T細胞會很快死亡或者失去活性，」薩德萊恩對我說，「當時的解決方法是在基因的層面上武裝它們來激活免疫。」有些懷疑論者會質疑這個方法的邏輯性。「你為什麼要這樣做？」薩德萊恩回想起批評者們這樣問他。畢竟，T細胞本身已經能識別和攻擊異常細胞了，為什麼要費勁去重新編輯基因，只為了賦予它們天生就有的能力？這不是等於在強迫一個西班牙人去上西班牙語輔導課嗎？
的確，骨髓移植患者體內的供者T細胞，能夠到處捕殺患者的腫瘤細胞。可是這些T細胞在消滅細胞時不分敵我，有時甚至會導致患者死亡。問題的關鍵就是在T細胞在識別腫瘤細胞和對它們做出反應時，讓它們既有高度特異性，也要更加高效，僅在T細胞表面裝上抗體還遠遠不夠。抗體必須表現得像它原本就是T細胞結合、識別、活化、記憶這一龐大系統的一份子。生物技術公司Celltech里一名叫做海倫·芬尼（Helene Finney）的研究員也開始著手為T細胞設計一個這樣的抗體。最後，他們得到了一種又被稱作CAR-T細胞或者CAR-T的基因修飾T細胞。這些T細胞表面攜帶能夠完全融入免疫系統的「嵌合抗原受體」（chimeric antigen receptors, CAR）。在九十年代期間，薩德萊恩和他的團隊不斷改進「基因武裝」T細胞，最終也研究出CAR-T細胞。他們發現這些CAR-T細胞不僅能殺死培養皿里的腫瘤細胞，在攜帶人類腫瘤的小鼠中也能起到同樣的作用，當腫瘤消失後，它們仍然在小鼠體內存活。後來，薩德萊恩將它們稱作「活的」藥物。
可是基因編輯後的T細胞應當識別哪些分子靶點呢？直到1997年，薩德萊恩團隊開始將注意力集中在一個叫做CD19的分子上，這個分子在一些特定血液系統腫瘤里表達，例如以B細胞——一個白細胞種類——惡性增殖為主的淋巴瘤和白血病。然而，CD19 並不是腫瘤特異性分子：正常B細胞的表面也會有CD19分子。編輯T細胞也會攻擊這些健康細胞。不過，生物學有時會為試驗性治療留下逃生艙：B細胞並不是人體生存所必需的。犧牲B細胞必然會需要一些代價——沒有這些細胞，患者就不能產生正常的抗體反應，日漸就會出現免疫缺陷——但是通過輸注抗體到體內，患者仍然可以生活下去。
2003年12月，朱恩開始和孟菲斯聖猶大兒童研究醫院的兩位科學家，達里奧·坎帕納（Dario Campana）和今井千早（Chihaya Imai），一起合作研究出能夠以CD19為靶點的T細胞。（這一合作剛開始很激動人心，後來卻演變成一場激烈的爭吵。聖猶大醫院成功說服大家，他們的研究員設計嵌合體細胞受體工作沒有得到相應的榮譽。）後來，朱恩在薩德萊恩的研究啟發下，在培養皿中培育出類似的修飾細胞，這些細胞輸注到小鼠體內後表現出了很高的活性，足夠殺死白血病細胞。當時在紐約斯隆・凱特琳癌症研究中心工作的薩德雷恩，已經設計好並即將進行臨床試驗來研究抗CD19T細胞療法的有效性。此外，同時準備就緒的還有西雅圖的里德爾和腫瘤免疫學家麥可·詹森（Michael Jensen），以及貝塞斯達國家癌症研究所的斯蒂文・羅森伯格。
我問朱恩，「這算是團隊合作嗎？」我記得羅森伯格團隊在2010年7月首先發表了CD19靶向治療的人體數據；隨後，在2011年的8月和11月，朱恩和薩爾萊恩分別發表了他們的結果。
朱恩猶豫了，臉上浮現出謹慎的笑容。凹陷的兩頰和明顯的緊張讓他看起來像約翰・馬爾科維奇（John Malkovich）。「是，也不是，」他回答道，「我們互相之間有競爭，但也會一起申請基金。」
從完善T細胞基因編輯到人體試驗已經花了將近十年。其中最大的難關卻是這些細胞製造和生產過程所涉及的龐雜調整措施。在諸多研究者中，朱恩、薩德萊恩和羅森伯格經獨立研究後，分別通過已經失活、不能再致病的病毒來將嵌合受體轉入細胞內。這種基因編輯後的細胞系必須在含有營養素和生長因子的特殊混合物里倍速增長。技術員和博士後科學家們照顧這些細胞，就像照顧數百萬個飢餓的嬰兒，看著它們一天天長大。「我們必須在賓大建立起專門的病毒生產間，並且創辦了一個細胞治療實驗室，」朱恩回憶道，「這可不是小事。」
到2010年，賓大開始對第一例患者進行治療：一位名叫比爾·路德維希（Bill Ludwig）的六十五歲退休獄警，他被朱恩和另一位腫瘤學家大衛·波特（David Porter）主導的CAR-T臨床試驗招募進來。路德維希患有慢性B淋巴細胞白血病，疾病已經復發，且對化療藥物不敏感。他之前在國家衛生研究院接受了試驗性治療，那次治療差點要了他的命，然而他的腫瘤B細胞數量還是每天都在增高。朱恩從他體內提取了一些T細胞，10天後，這些細胞就完成了被病毒感染，擴增至七百倍這一流程——這已經足夠好幾個療程使用了。8月3日，路德維希第一次輸注了基因編輯T細胞。隨後他又接受了兩次輸注，過了幾天路德維希感覺非常不適，身體里的每一個系統——肺臟、腎臟、心臟——都在快速衰竭，同時還有嚴重高燒。波特認為他感染了某種罕見病原體，然而細菌和病毒檢測沒有顯示任何結果。第二周，路德維希被轉到了重症監護室。
「沒過多久，路德維希突然好轉起來，」朱恩告訴我，「那時候我們開始檢查他的淋巴結，所有的腫塊全都消失了。CAR-T細胞輸注後的第28天，骨髓活檢顯示白血病細胞完全消失。我不敢相信這個結果，在第31天進行了第二次活檢，結果還是一樣，沒有白血病細胞。」
當時，路德維希的中心體溫升到40.6℃。（朱恩回憶說，「護士以為那些溫度計已經壞了，直接把它們扔進了垃圾桶。」）幾周之後，波特和朱恩才意識到這場高熱是由T細胞和靶細胞分泌的活性炎症因子引起的，這些因子也叫細胞因子。路德維希經歷的是到目前為止最強烈的炎症反應之一。輸到體內的細胞所做的實際就是破壞癌症細胞、撕開細胞膜以及把細胞內的物質捻成碎片。在CAR-T細胞輸注一個月後，路德維希的疾病好轉，並且達到了完全緩解狀態。9年後，賓大的第一號病人仍然健康地生活著。
而真正地改變了T細胞治療的歷史的是費城兒童醫院的第七號病人。2010年5月，一個來自賓夕法尼亞州中部的五歲女孩艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）被診斷出了急性淋巴母細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。作為進展最快的腫瘤之一，這種白血病會在血液里產生非常原始的B細胞，而且兒童的發病率更高。ALL的療法在人類史上全部最高強度的化療也能排得上號：多達八種化療藥物聯合使用，其中有些藥物還得直接打入腦脊液里。儘管化療的副作用令人害怕，但是這一療法能對85%的兒童患者起到治療作用。不幸的是，艾米莉的疾病對化療無效；出現了兩次短暫的緩解，隨即病情又會復發。她登記了骨髓移植申請，這是她僅剩的一個治療選擇。可是，她的身體狀態在急轉直下。
「當時醫生讓我不要去網上搜索，」艾米的媽媽卡麗回想起艾米莉帶有的罕見基因突變，「當然，我立馬就谷歌了。」攜帶這種基因突變的兒童，如果早期復發或者復發兩次及以上，存活幾率極低。2012年3月上旬，艾米莉來到了費城兒童醫院，當時她體內幾乎每個器官都有腫瘤細胞浸潤。兒科腫瘤學家史蒂芬·格魯普（Stephan Grupp）接診了她，隨即把她招募進了CAR-T治療的臨床試驗。
朱恩對我說，「我們在和時間賽跑。」距離我們座位幾十米外的地方就是細胞生產間——一個封閉的地窖式實驗室，裡面有著不鏽鋼大門、無菌間和保溫箱——艾米莉的T細胞被送到這裡，接受了病毒轉染，隨後大量增殖。細胞輸注的過程並沒有太多波折：格魯普把細胞滴注到艾米莉體內的時候，她正含著一根冰棍。當天晚上，艾米莉的父親湯姆背著她，一家人到住在醫院附近的艾米莉姑姑家借宿。第二天晚上，艾米莉開始有反應了——不停嘔吐，體溫也升到很高。她父母立馬帶她來到醫院，隨後艾米莉的情況逐漸惡化，她的腎臟開始衰竭。她時而清醒時而昏迷，多個器官即將衰竭。
湯姆·懷特海德（Tom Whitehead）說道，「那一切都太令人費解了。」艾米莉轉移到兒童重症監護室，插上了呼吸機，用麻醉藥物讓她進入昏迷狀態。她父母和格魯普一整夜沒睡。
「我們都以為艾米莉要熬不過去了，」朱恩回想起那時，「我給院長寫了封郵件，告訴他第一個接受細胞治療的兒童可能會死亡。我很擔心臨床試驗也會隨之終止。那封郵件一直存在我的待發信箱裡，但我從來沒有發送出去。」
費城兒童醫院和賓大的醫生通宵工作，試圖找出發熱的原因。又一次，沒有任何感染證據；但是他們發現血液里的細胞因子水平明顯升高。特別是一個叫做白介素6（IL-6）的細胞因子比正常水平高出近千倍。路德維希差點沒熬過那次細胞因子風暴；這次，艾米莉遇上的是一場超級颶風。
出於命中注定的巧合，朱恩自己的女兒患有一種青少年關節炎，而他恰好得知一個針對這種疾病的藥物——最近剛剛被FDA批准上市——能夠阻斷IL-6通路。格魯普決定再搏最後一把，他向藥房提交了緊急申請，希望能夠嘗試這個新藥的適應症外使用。藥物很快送到兒童重症監護室，一名護士立刻給艾米莉注射了一針。又過了幾天，在艾米莉七歲生日的那天，她醒了。「嘭，」朱恩一邊揮舞著他的雙手一邊說，「嘭，」他又重複了一遍，「一切都在好轉。我們在細胞輸注後的第23天做了骨髓活檢，艾米莉已經完全緩解。」
格魯普對我說，「我頭一次看到一個病得如此嚴重的病人能這麼快地好轉。」
時間讓人看清一切，對免疫系統也是如此。
免疫學家們確認了一個由來已久的直覺：T細胞靠計算結合時長來知道什麼屬於自身，什麼屬於外界。
這個症狀後來被命名為細胞因子釋放綜合徵。當時對這一症狀的有效控制，以及艾米莉奇蹟般的康復，可能拯救了整個CAR-T治療領域，並且促進了細胞治療的整體發展。直到今天，她仍然保持著疾病深層緩解的狀態。無論是在她的骨髓還是她的血液中，醫護人員都沒有檢測到任何腫瘤細胞。
「如果艾米莉沒能活下來，」朱恩告訴我，「很可能整個試驗都會被叫停。」並且叫停範圍或許不僅限於費城兒童醫院。（當時其他醫院也提供了試驗性的CAR-T治療。）他有時也在想，如果不是艾米莉的康復，「活的」藥物還會不會存在。
2017年8月，FDA批准CAR-T療法上市，用於治療化療無效或復發性兒童和青少年ALL患者。朱恩團隊開創的細胞治療由諾華（Novartis）投向市場，商品名叫做Kymriah，聽起來很像「嵌合體」（chimera）。
現在，我們把基因編輯後的T細胞——或者說基因治療，又或是基因改造後的病毒和細菌——定義為「活的」藥物並且以這個名義上市銷售，這樣做真的有那麼重要嗎？還是說這並不只是一個文字遊戲？縱觀整個醫學史，醫學生們就像是釐清王室關係一般，在藥物和手術之間進行區分。一邊是各種抗生素、化療藥和治療狼瘡的激素等藥物的發明者和合成者；另一邊是各種手術的開拓者，這些手術由醫生摸索出來，常常以發明者來命名：霍爾斯特德乳房切除術（Halsted mastectomy）、莫氏手術（Mohs surgery）、惠普爾胰腺切除術（Whipple pancreatectomy）。手術在操作者笨拙又慌亂的手中逐漸發揮出更深的潛力，就連那些看起來不能克服的問題也能得到妥善解決：經歷八十三例移植病人的死亡後終於徹底掌握這種方法的骨髓移植醫生；搞明白肝移植最佳方式的外科醫生；還有學會在導管經過弓形大動脈時，通過巧妙操控讓導管彎曲得恰到好處，最後乾脆利落地剪下狹窄動脈瓣的心臟科醫生。
外科醫生之間代代相傳的是工序而不是成品，是技藝而不是藥粒，它們是需要親手學習的精巧技術，並且每個人操作起來都有所不同。學徒要一遍又一遍地練習這一過程，像是在學習一種極其複雜的樂器；老師則觀察他們是否出現了上百遍嘗試後才會有的敏銳和狀態。一名阿聯外科醫生曾對我形容這是一種「良好飛行狀態」，指的是獵鷹在打獵時火力全開的樣子。通常來說，手術在少數醫院裡被發明、改進、完善之後，沒有經驗的醫生學習並掌握這種技術，搬到其他地方後，又會將他們所學傳給其他人：眼到，手到，傳道。
與手術相反，藥物是一種完全客觀的存在——產自新澤西，鳳凰城包裝好並印上名字，在十四號大街上的某家不知名藥店售賣。它是專利保護狀態，但絕不會有良好飛行狀態。不管是抗生素還是抗組胺藥，都不會永遠改變患者。而接受了乳房全切術，或者輸注了CAR-T細胞的患者，無論是解剖上、生理上，或者基因方面，他們的身體發生了永久性的變化。而這名患者在某種程度上，既參與實施治療，又接受了治療。
我們還不清楚要怎麼去規範，甚至是去定義這種新藥。這種永久改變身體的藥物是否應該有不同於傳統藥物的監管規則？要通過另一種規範來對新藥定價嗎？如果你的細胞接受了基因改造後，又重新輸回你的身體，誰才是真正擁有這些細胞的人呢？一旦開始了細胞治療，你是否能把編輯後的細胞儲存在家中的冰箱裡，以備將來的使用？艾米莉·懷特海德當初剩下的CAR-T細胞就凍存在賓夕法尼亞大學的鐵櫃里。每個冷藏間都有個別名，取自「辛普森一家」里的角色。艾米莉的那間叫小丑庫斯提。
手術和藥物之間的模糊界限最直接的體現或許就是價格難題。治療兒童ALL的Kymriah單劑定價是475000美元；另一種針對特定類型非霍奇金淋巴瘤的CD19 T細胞治療——Yescarta的價格是373000美元。這些定價堪比美國醫療中最昂貴的手術價格。（腎移植的花費是415000美元，肺移植則得花860000美元。）CAR-T病人在細胞輸注後會出現許多併發症，CAR-T的定價並不包含這部分花費。如果算上術後的住院治療和藥物維持，總共花費能達到一百萬美元，甚至更多。僅僅是現在符合Yescarta適應症的7500名美國病人，預估總花費就得30億美元。
全球很多實驗室都在研究針對不同靶點和腫瘤的CAR-T治療。今年5月，一個多中心的研究結果顯示一種試驗性的CAR-T療法在復發性多發性骨髓瘤中有很好的反應。我自己在哥倫比亞的實驗室，也在設計治療復發性急性髓細胞白血病的T細胞。這種疾病的生存率非常之低。其他團隊在嘗試嵌合自然殺傷（Natural-Killer, NK）細胞，來治療惡性膠質瘤和特定淋巴瘤。如果CAR-T治療有效的患者成倍增長，臨床適應症不斷擴大，CAR-T治療在一些特定類型的患者里變成一線治療方案的話，不僅國家衛生研究院的年度預算在細胞治療費用面前將會完全不值一提，整個美國醫療保健系統都會破產。
當然，藥物定價也一直是引起激烈討論的議題。製藥產業為高價辯護，說這是收回研發新藥成本的一種方式。消費者、保險商和政府則認為如今的藥價已經貴到離譜，遠遠超過了研發藥的真實成本。但是，細胞治療的昂貴价格可不只是為了獲取暴利——不像傳統的藥物，細胞治療本來的生產就花費高昂。光是生產CAR-T細胞的基本費用就高達六位數。簡單來說，就算CAR-T治療完全不盈利，它依然是醫藥界最昂貴的手術之一。把一個人的細胞提取、純化、編輯基因，再把細胞數量擴增到數百萬個，這個過程跟在工廠里攪拌阿莫西林可是兩碼事。
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「細胞治療」——是否人人都可用得起？
2017年諾華公司把Kymriah推向市場的時候，為了抵消駭人價格帶來的顧慮，他們給出了一個特別提議：如果一個月內治療沒有起效，醫療中心將完全不需要付錢。這可是在醫藥史上聞所未聞的，也表明了一種極其樂觀的態度，至於樂觀正確與否，時間將會驗證。朱恩認為，我們還不清楚哪些患者會更容易對於細胞治療產生反應。在費城兒童醫院，94%的復發性化療無效ALL患者一個月的時候達到了完全緩解的狀態；還有一些，像艾米莉·懷特海德，很可能得到治癒。另外一種叫做慢性淋巴細胞白血病（CLL）的疾病，根據最新的試驗數據，化療無效的CLL患者接受CAR-T治療後的應答率達到了75%。化療無效的多發性骨髓瘤——一種血液里的漿細胞腫瘤——患者中，接受CAR-T後有85%達到了完全緩解或部分緩解狀態，但其中超過三分之一的完全緩解患者在一年內再次復發。（對於其他腫瘤，特別是實體瘤，比如胰腺癌和卵巢癌，細胞治療還沒有出現可靠的結果。）
「一部分患者的治療效果並不持久，存在耐藥性。搞清楚耐藥的原因是當前細胞治療領域的一大目標，」朱恩說道，「我們仍然在進行嚴格的隨機試驗，想弄明白細胞治療是否真的有效，花了這麼多錢是否值得，以及這個治療能不能大規模應用。不過，你是會選擇推動這種部分有效的細胞治療發展，承認它存在的問題，但同時也搞明白它的治療效果，還是會選擇在沒什麼有效的化療上花一百萬美元，最後再回過頭來研究細胞治療？」
然而，在朱恩看來，細胞治療被當作藥物存在一個弊處：這會阻礙細胞療法的後續發展。他的觀察是，「在當下這個規則環境裡，FDA一個接一個地批准新藥。」手術的發展史由重複又微小的進步構成。但如果忽視細胞治療的本質，就只把它當作另外一種藥物，如果想得到FDA批准的話，光是微小的進步並不足夠，還得接受重複的臨床試驗和委員會審查，這會是一個花費高昂又漫長的過程。
我問朱恩是否認為未來的細胞治療會降低價格。「歸根結底，還得看以後的自動化和生產水平，」他告訴我，「如果連最需要的患者都買不起這種藥，還怎麼能稱之為藥呢？」
總是要親眼看到個體化細胞治療的生產過程，你才能意識到挑戰有多麼巨大。去年秋天的一個周二早晨八點左右，我去參觀了哈奇，同行的有布魯斯·湯普森（Bruce Thompson）和詹姆斯·亞當斯（James Adams），他們分別是哈奇的科學經理和執行主任，隨著他們下了兩層樓，我來到了位於下層地下室E的細胞加工實驗室。在那些嵌著金屬絲網的玻璃後面，整個實驗室的房間都被塗成了螢光綠。亞當斯懊悔地告訴我，「當初我們一致同意這個顏色，現在我們也一致後悔選了這顏色。」
我向湯普森徵詢是否能進入這個房間。我解釋到我在無菌環境下培養人體細胞這方面有著十幾年的經驗。湯普森看著我，絲毫未被打動。他是個四十五歲左右的寬肩男性，總是輕聲說話，那種禮貌又堅定的風格像極了卡地亞（Cartier）金庫管理人。「我們的防污染規定極其嚴格，」他說，「就算是在這裡治療患者的醫生，我們也極其不建議他們出入這個實驗室。」
於是，我只好隔著玻璃觀察一位名叫霍曼·巴希瑞（Houman Bashiri）的技術員——身著深藍色的洗手服，腳上套著有鬆緊帶的鞋套，面戴口罩——將手伸進孵育箱，拿出一個燒瓶，將它舉到燈光下。裡面是橙色的渾濁液體，裡面有大約數十萬的基因編輯後T細胞。據湯普森說，這些細胞每天都在成倍增殖。大約一周後，它們就會被輸注到患者體內，如果一切順利的話，它們將在患者體內不斷繁殖、消滅腫瘤細胞，然後留在體內繼續充當保衛者，在各種組織里巡邏，一旦有腫瘤出現，就立馬開始攻擊。
整個實驗室有三十五個孵育箱，八個離心機，還有六個無菌通風櫥，細胞們就是在通風櫥里接受檢查並進行編輯的。每次巴希瑞加入一滴化學物質——說是一種生長因子——他都會大聲喊出來。另外一名技術員按照規定核對了這種物質，在一個活頁本上對這項操作打了個勾，這種遵守規範的嚴格程度幾乎令人抓狂，但這種嚴格也保證了對細胞的每一步操作都被記錄下來，並且經過了交叉核對。
後來我和湯普森、亞當斯。「如果想把活的細胞變成藥物，那就得像藥物一樣，在標準操作流程下生產這些細胞，」湯普森說，「這也引起了實驗室技術員和臨床醫生之間的一些矛盾——這些矛盾一直延續至今。」大多數開展臨床試驗，或者使用已經批准的細胞療法的醫生，一直以來都是被當作骨髓移植醫生來培訓的。他們大部分職業生涯都在進行這種試驗性的精巧的手術。「醫生們習慣於每天看一眼細胞，然後決定什麼時候回輸細胞，」湯普森繼續說道，「哦，這些細胞看起來還不太行。要不再多培育兩天，加點生長因子？」
可是，每一次偏離標準的操作都有可能違反一項臨床規範。某種程度上，必須有一個規範來減少各種例外。更重要的是，細胞培養過程中的條理混亂可以導致非常嚴重的後果。「每個患者都有屬於他/她自己的孵育箱，」亞當斯說，「一位患者的細胞絕對不會污染其他患者」——一點點混合都可能是致命的——「或者把一個患者的細胞錯當成其他人的」。每一個患者的細胞孵育結束，這個孵育箱就會重新滅菌一次。「每周都會有專門人員來對整個試驗用品進行消毒，」他說，「而每年我們都會關閉一次實驗室，進行徹頭徹尾地檢修。」
規範十分嚴格，但是它與大規模生產的效率密切相關。在這種意義上，CAR-T類似於手術，就像乳腺全切術或者肝臟移植術；它仍然是一個需要小心翼翼的技術性難題。幾個月前我在俄亥俄州的克利夫蘭診所，觀看了由一名心胸外科醫生主刀的心臟缺損瓣膜置換術，整個手術長達四小時。精細程度令人讚嘆不絕。每一個動作都是經過了極其小心地預演和控制。那名醫生在主動脈上打開了一個魚嘴狀的小孔，然後開始縫合新瓣膜。在這場精密的表演中，手術團隊里的所有人都在彼此幫助。每當有一個人進入手術室，他/她都會對著一個列表進行確認，以保證沒有人違反規範。
然而，這場手術的其他人員——姑且稱之為工廠方——並沒有對這些精準進行討論。我沒聽到任何一個人說可以對管道設備里的塑料進行優化以減少開支。或者是無菌設備所懸掛的鉤子之間的距離能做些調整，這樣手術過程也能更加有效。又或者是穿手術衣以及洗手整個過程需要花費八分多鐘，可以把這個時間減少一些。通過改變一些重複性的小動作，把省下來的幾分鐘時間加在一起，就能讓外科醫生每周多做一台手術了嗎？
20世紀90年代，我在醫學院聽了一門醫療經濟學的課。在那門課里，我知道了醫療服務的過度使用、處方藥的高昂價格，還有由於定價導致的不平等醫療服務。而造成這些差別的原因就在於價格（每個患者得到醫治得花多少錢）、花費（研發和生產藥物得花多少錢），以及價值（患者接受了藥物或者手術治療後的真正獲益）。
但是，我沒有從課程中學到的是一個日語單詞kaizen（改善）——不斷對工藝流程進行改善，直到最為精簡高效。這將會是一堂很有價值的課。全世界工業製造的工程師都著迷於這個單詞。然而，身為醫生，身為醫學科學家和發明家，我們從一開始就被教導，要用治療重疾或者是發明全新保健系統的方式去思考。我們想掙脫死亡項圈，而非塑料線圈。我們試圖縮短民眾和醫療保健之間的距離，而非手術室里鉤子之間的距離。我們把原理論證放在首位，而非生產細節。可是，如果新一代療法想要成功得到大規模的應用，改變全局的將會是細微之處的區別。要是想人們能用上細胞治療，改革者們必須重視生產過程中人體和材料因素中那些看起來最平凡的細節。或許我們需要的是文化的改變，甚至是我們的用詞的改變。在克利夫蘭，或者全球任意一間手術室里，臨床醫生都處在良好飛行狀態。新一代的醫療保健只有不斷追尋改善，才會有可能成真。
在克利夫蘭之後幾天，我飛回了紐約。弗羅倫斯·寶諾特（Florence Borot）是我的哥倫比亞大學實驗室里的博士後科學家，她來自巴黎，一直試圖通過另外一種方法擴大細胞療法的應用範圍。CAR-T生產過程里的一大挑戰是產品需要精確定製的特質：現在所有「活的」細胞都必須來自患者自己的細胞。寶諾特試圖對T細胞進行基因編輯，使並非免疫學上配型相合的供者成為可能。寶諾特有著一雙能變出免疫戲法的巧手：她從基因組裡搜尋到能使免疫識別起作用的因素，然後使用新型基因手段，在不影響T細胞功能的同時讓這些因素消失掉。其他大學和生物公司的科學家也都在使用類似的方法。最終目標是製造出所謂的通用T細胞——一種能被植入到任意人體里的細胞。這些細胞可以大量培養後，再凍存起來，從一個試驗室運往某位患者的病房。
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還有一種方法能夠利用患者體內循環T細胞製造藥物，但無需對細胞進行編輯和增殖。它叫做雙特異T細胞銜接器（BiTE是安進公司生產的銜接器商品名），這種改造後的分子能把T細胞和腫瘤細胞拴在一起（所以叫做「雙特異」）。一旦被輸注到患者體內後，它們就與血液及淋巴結中的循環T細胞發生反應。這種T細胞銜接器正在進行多種癌症的人體實驗。此外，使用「活的」藥物所產生的併發症也花費巨大，有其他方法來減少這些花費。其中一項我參與的研究是，對白血病患者的非腫瘤性B細胞或者其他白細胞進行基因改造，使它們不受CAR-T細胞的影響。在腫瘤細胞被清除後，這種治療並不會對免疫系統繼續產生傷害，這正是CAR-T目前最持久的副作用。
與此同時，細胞治療研究者的數目正在快速增長。我們會在細胞基因編輯的專門會議上展示數據。我們會討論給T細胞和自然殺傷細胞存入永久性免疫記憶的方法，這樣它們能一直維持在護衛狀態，遏制腫瘤復發。我們會研究通過聯合檢查點抑制劑來增強CAR-T治療的效應。這是一種最近十年才出現的、能保護T細胞活性不受癌細胞干擾的藥。我們還會分析耐藥的機制——例如偶爾會出現不表達CD19 的白血病B細胞——並嘗試編輯出新的CAR-T細胞，使它們不釋放差點讓比爾·路德維希和艾米莉·懷特海德喪病的細胞因子風暴。
儘管有關CAR-T的討論接連不斷，生產和規模的問題仍未得到解決。就連最激進的創新想法都需要持續改進，才能讓大眾支付得起。我們喜歡把醫學變革想像成革命性的——被天才的跨越和技術創新推動著大步前行。但這些變革同時也是漸進的，通過優化設計和工藝小步向前。這些知識里有很多地方令人感到謙卑，新一代的細胞治療專家們正在試圖慢慢理解。
在五月一個刮著大風的下午，我參加了一個在賓夕法尼亞大學舉辦的細胞治療會議，名字叫做「CAR-T與胞谷（Cellicon Valley）的崛起」，另一個共同舉辦方是費城兒童醫院。在史普魯斯街上一個樓層很高的會議室里，將近一千名科學家、醫生和生物公司董事們齊聚一堂，拉出卷在塑料外殼裡的海報，討論細胞治療接下來的風潮。
其中一位參會者就是艾米莉·懷特海德，她今年已經十四歲了，比我女兒大一歲。她有著蓬亂的棕色頭髮，現在已經是白血病緩解的第八年了。她父親告訴我，「能翹一天的課讓她很開心」。艾米莉坐在前排，穿著黑黃相間的襯衫和深色褲子。她很渴望得知細胞療法最新的突破；也期待著在Pod——一個泛亞洲餐館——的慶祝午宴，很顯然，那裡的餃子也有很大的突破。
在會議中間休息時，艾米莉和我一起參加了由布魯斯·萊文（Bruce Levine）帶領的醫學院參觀團，布魯斯與朱恩一起共事。他是賓大實驗室的創辦主任，T細胞就是在這個實驗室里被編輯、質控和生產。就像在西雅圖，費城的技術員們也是單獨或者成對工作，檢查盒子，從孵育器里把細胞拿出來觀察，消毒雙手。
這個實驗室對艾米莉來說也已經成為了一個小小的紀念碑。牆上掛滿了她的照片：八歲時扎著馬尾的艾米莉；九歲時在歐巴馬總統旁邊微笑的掉了顆門牙的艾米莉；十歲時舉著銘牌的艾米莉。在這次參觀的某個時刻，我看到艾米莉隔著窗戶望向街對面的醫院。她甚至能看到街角的兒童重症監護室，曾在裡面待了快一個月的地方。窗外大雨傾盆。
醫院裡現在有三個版本的艾米莉：此時此刻的她，剛剛翹了一天課；牆上照片里的她，在兒童重症監護室里差點死掉又奇蹟般地活了過來；還有被凍存在小丑庫斯提冰櫃里的她。我很好奇她得知這一切是什麼感覺。一個全部艾米莉的嵌合體。
「你還記得當初來住院嗎？」我問道。
「不，」她一邊回答，一邊向雨中望去，「我只記得離開的時候。」
作者簡介
Siddhartha Mukherjee，印度裔美國醫生及科學家。哥倫比亞大學醫學中心癌症醫師和研究員、哥倫比亞大學醫學院副教授。他已經出版了三本著作，包括獲得普利茲獎的《眾病之王》（The Emperor of All Maladies），《醫學的真相》（The Laws of Medicine），以及《基因傳》（The Gene: An Intimate History）。
本文經授權轉載自微信公眾號「神經現實」，原文可戳「https://www.newyorker.com/magazine/2019/07/22/the-promise-and-price-of-cellular-therapies」查閱。
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