多發性骨髓瘤免疫治療最新進展

醫脈通血液科 發佈 2020-01-18T14:33:38+00:00

本次會議邀請諸多專家教授,對第61屆美國血液學會年會上的新理論、新方法和新技術及國內外血液領域的最新進展進行解讀,首都醫科大學附屬北京朝陽醫院高文教授在CAR-T治療、下一代免疫治療和其他細胞治療三個方面詳細介紹了多發性骨髓瘤的免疫治療。

導讀

2020年1月10-11日,2020年第六十一屆ASH北京傳達會在北京血液學分會的精心組織下順利召開。本次會議邀請諸多專家教授,對第61屆美國血液學會(ASH)年會上的新理論、新方法和新技術及國內外血液領域的最新進展進行解讀,首都醫科大學附屬北京朝陽醫院高文教授在CAR-T治療、下一代免疫治療和其他細胞治療三個方面詳細介紹了多發性骨髓瘤的免疫治療。

CAR-T治療多發性骨髓瘤的時機是否成熟?

從國內外幾個代表性BCMA CAR-T(包括bb2121、JNJ4528等)治療復發難治性(YRR)多發性骨髓瘤(MM)的研究結果來看,CAR-T治療RRMM的療效肯定,毒性可控。儘管BCMA CAR-T治療RRMM的療效好,但是很快會出現疾病復發,那麼如何進一步提高CAR-T的療效呢?

從目前BCMA CAR-T的耐藥機制來看,主要有三方面。第一,CAR-T細胞本身的問題,比如CAR-T細胞耗竭和CAR-T細胞記憶性不足等。第二,從MM角度看,BCMA CAR-T治療後出現BCMA抗原下調,BCMA陰性復發在理論上對同一CAR-T再治療或其他靶位BCMA CAR-T治療耐藥。第三,在循環中可檢測出BCMA CAR-T條件下,出現BCMA陽性復發可能與免疫微環境的抑制作用有關。

針對以上耐藥機制,科學家們進行了雙靶點CAR-T、其他靶點CAR-T、增加BCMA表達、與其他靶向藥物聯用、早線或一線應用CAR-T等一系列探索。

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的一項人源化BCMA CAR-T治療復發難治性多發性骨髓瘤的研究共納入18例患者,研究結果顯示,客觀緩解率為100%(其中包括4例既往鼠源BCMA CAR-T治療後復發的患者,3例獲得sCR,1例獲得VGPR),sCR/CR率為70.6%,≥VGPR率為88.2%,整體安全性可控。

浙江大學醫學院附屬第一醫院的一項全人化BCMA CAR-T治療RRMM的研究共納入24例患者,研究結果顯示(如下圖),ORR為87.5%,CR率為79.3%(sCR率為62.5%),中位PFS為16.6個月。

下一代BCMA CAR-T療法bb21217,與PI3激酶抑制劑bb007共同培養以富集記憶樣表型T細胞,記憶樣表型的CAR-T細胞持續性好,輸注後擴增強勁,發揮功能的時間長。其臨床研究結果(如下圖)顯示,隨時間延長緩解深度加深,10個月時仍可觀察到CR的出現。

對於雙靶點CAR-T治療,大家非常擔心的是脫靶問題,但從目前的試驗數據來看,療效還是值得肯定的。蘇州大學附屬第一醫院應用雙靶點CD19及BCMA CAR-T序貫輸注治療RRMM(n=28)的結果顯示,安全性與單靶點CAR-T相似,ORR為86%,sCR/CR率為54%,中位PFS為15個月,2年OS為56%。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院使用BCMA和CD38雙特異性CAR-T治療RRMM的結果顯示,ORR為90.91%(20/22;12例sCR,2例VGPR,5例PR,1例MR),MRD陰性率為81.8%(18/22),中位PFS未達到,9個月PFS率為78.87%,安全性可控。

綜上所述,CAR-T治療多發性骨髓瘤整體療效肯定,毒性可控。但是缺乏長期隨訪數據,復發及耐藥仍是一個很大的問題,另外還有輸注前CAR-T構建失敗,患者病情進展的問題。所以總體來看,CAR-T治療多發性骨髓瘤的時機還不是很成熟。

下一代免疫治療方法

01

免疫檢查點抑制劑之PD-1抑制劑

PD-1抑制劑pembrolizumab(帕博利珠單抗)治療RRMM的單藥活性有限,而與免疫調節劑(IMID)聯合的1/2期臨床試驗非常有前景,帕博利珠單抗聯合來那度胺/地塞米松的ORR為76%,帕博利珠單抗聯合泊馬度胺/地塞米松的ORR為60%。但是,Kyenote183和Kyenote185這兩項3期臨床研究結果均顯示聯合治療組與單藥治療組之間的總緩解率和進展時間無差異,聯合治療無臨床獲益,毒性及死亡率增加。因此2017年7月,美國FDA已暫停了Kyenote183和Kyenote185研究。

02

ADC(抗體藥物偶聯物)

belantamab mafodotin(GSK2857916)是一種抗BCMA ADC,在其2期隨機研究中,97例患者接受2.5劑量治療(中位7線治療,100%達雷妥尤單抗[Dara]耐藥),99例接受3.4劑量治療(中位6線治療,97%達雷妥尤單抗[Dara]耐藥)。研究結果顯示,2.5劑量中位PFS為2.9個月,3.4劑量中位PFS為4.9個月,中位OS未達到。其他靶位,如抗CD38 ADC等正在研發中。

03

雙特異性抗體

BCMA BiTE AMG-420的1期臨床研究中,中位4線治療,31%的患者CD38單抗耐藥(n=42),研究結果顯示,細胞因子釋放綜合症(CRS)發生率為38%,2.4%為≥3級,無≥3級中樞神經系統毒性,ORR為31%。

另外,在一種靶位BCMA免疫治療耐藥後,序貫另外一種可能有效!

綜上所述,從目前的臨床試驗結果來看,ADC、CAR-T和雙特異性抗體的療效都很好,但免疫檢查點抑制劑的作用尚不明確。另外,在副反應的處理、最佳聯合治療方案、合適治療時機選擇等方面還存在很大的問題,在ADC、CAR-T和雙特異性抗體之間如何選擇目前也尚不明確。

其他細胞治療

目前正在研究的其他細胞治療主要包括疫苗、抗原特異性TCR-T細胞、人工抗原呈遞細胞(APC)和骨髓浸潤淋巴細胞(MIL),但此類療法距臨床應用還有一定距離。

DC與MM融合細胞接種治療NDMM的2期研究結果顯示,≥VGPR率為78%(47%≥nCR,31%VGPR),2年PFS率為57%。最常見的毒性是疫苗注射部位的紅斑和硬結,其他常見副作用為暫時性瘙癢、皮疹、疲勞、發燒和肌肉痛。疫苗相關毒性為1-2級。

NY-ESO1 TCR-T細胞治療RRMM的1/2期研究中,患者中位3線治療,35%為高危,25%既往接受過ASCT。研究結果顯示≥VGPR率為80%(70%≥nCR,10%VGPR),中位PFS為19.1個月。T細胞擴增並歸巢至骨髓,持續存在。治療耐受性好。

納米級人工APC(無細胞T細胞擴增平台)是直徑為50-100nm的順磁性右旋糖酐鐵納米粒子,經主要組織相容性複合物(MHC)-肽功能化處理,可結合併激活抗原特異性TCR;另外經協同刺激抗體CD28功能化處理,可促進對效應T細胞的刺激。

骨髓浸潤淋巴細胞(MIL)治療MM的首個臨床研究結果顯示,22例患者(45%為復發難治)在ASCT後輸注了MIL,ORR為54%,CR率為27%,PR率為27%,中位PFS為18個月。在輸注後180天和360天時,CR患者的腫瘤特異性T細胞的增加倍數比其他緩解狀態的患者更高。

最後,高文教授總結道:從目前的臨床研究數據來看,CAR-T治療多發性骨髓瘤療效肯定,但成為MM的常規治療目前時機還不成熟;免疫檢查點抑制劑治療MM的作用暫不明確;從臨床前研究和有限的早期臨床研究結果來看,ADC及雙特異性抗體療效肯定,但還需進一步長期隨訪數據支持;而其他細胞治療方興未艾,值得進一步探索。

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