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懷孕過程中，許多對於母體的刺激都會導致胎兒不正常的發育【1】。在這些刺激中，高溫不論對於母體還是胎兒均會造成很大的影響。母體體溫是否恆定與胎兒的存活以及疾病的發生息息相關。有研究表明妊娠期母體高溫會導致胎兒出現神經管缺陷【2】，但是高溫是如何影響胎兒大腦皮層發育的目前還不清楚。
2020年1月1日，中國科學院動物研究所焦建偉研究團隊在Science Advances雜誌上發表了題為Deficiency of TRPM2 leads to embryonic neurogenesis defects in hyperthermia的研究論文，發現母體高溫影響胎兒大腦皮層發育。
在孕鼠經過高溫處理後，胎鼠大腦皮層內神經幹細胞增殖比例的增加，而分化的神經元的比例減少，並且會促進胎鼠大腦內一種熱激活鈣離子通道TRPM2的表達量增加。此前有報導稱，TRPM2與多種神經發育/神經系統疾病有關，包括躁鬱症，神經性疼痛和帕金森氏病【3】。
在最新的這項研究中，為了進一步研究母體高溫狀態下TRPM2和胎兒大腦皮層發育的關係，研究人員通過敲降胎鼠大腦神經幹細胞內的TRPM2來研究其功能。結果發現在高溫條件下敲低了TRPM2之後，會抑制胎鼠神經幹細胞的增殖，神經元的發育也會受到影響，但是在正常溫度的母體環境下不會引起這種表型。進一步的研究表明，在母體高體溫狀態下，TRPM2會通過調控SP5這種轉錄因子來影響胚胎神經發育。以往的報導表明，SP5在影響鼠的胚胎幹細胞的多能性方面起著重要作用【4】。
具體機制方面，研究人員發現高溫條件下TRPM2通過抑制β-catenin的磷酸化並增加β-catenin的表達，雙螢光素酶報告基因系統以及Chip結果揭示了高溫狀態下β-catenin對於轉錄因子SP5的調控機制，即積累的β-catenin入核，結合到了SP5啟動子區，靶向SP5的表達，從而調節神經祖細胞的自我更新。研究人員進一步通過使用CRISPER-Cas9系統構建了TRPM2敲除小鼠的模型，並且在TRPM2敲除鼠中驗證了母體高溫狀態會抑制胎鼠神經幹細胞的增殖。在高溫條件下的TRPM2敲除鼠中通過胚胎電轉將TRPM2和SP5的過表達質粒導入到神經幹細胞中可以部分恢復胎鼠的神經幹細胞和神經元在大腦皮層中的比例。
這項研究表明母體的體溫會影響胎兒大腦皮層的發育，明確了TRPM2這種熱敏感蛋白參與高溫狀態下神經幹細胞的發育調控，為預防母體高溫導致的胎兒發育異常提供了新的思路。
據悉，博士研究生李妍昕為論文第一作者，焦建偉研究員為論文通訊作者。
原文連結：
https://advances.sciencemag.org/content/6/1/eaay6350
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參考文獻母體高溫會影響胎兒大腦發育
1. C. Li, D. Xu, Q. Ye, S. Hong, Y. Jiang, X. Liu, N. Zhang, L. Shi, C. F. Qin, Z. Xu, Zika Virus Disrupts Neural Progenitor Development and Leads to Microcephaly in Mice. Cell Stem Cell 19, 672 (2016).
2. L. Pei, H. Zhu, R. Ye, J. Wu, J. Liu, A. Ren, Z. Li, X. Zheng, Interaction between the SLC19A1 gene and maternal first trimester fever on offspring neural tube defects. Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology 103, 3-11 (2015).
3. J. C. Belrose, M. F. Jackson, TRPM2: a candidate therapeutic target for treating neurological diseases. Acta Pharmacologica Sinica 39, 722 (2018).
4. S. Ye, D. Zhang, F. Cheng, D. Wilson, J. Mackay, K. He, Q. Ban, F. Lv, S. Huang, D. Liu, Q. L. Ying, Wnt/beta-catenin and LIF-Stat3 signaling pathways converge on Sp5 to promote mouse embryonic stem cell self-renewal. Journal of Cell science 129, 269-276 (2016).