阿爾茲海默症新突破!一種抑制AChE的新化合物被發現

藥智網 發佈 2020-01-02T10:58:17+00:00

根據《2018年世界阿爾茲海默症報告》,每三秒就會有一例新的阿爾茲海默症病例出現,2018年約有5000萬人患有老年痴呆症,研究人員預計到20501年,這一數字將增加兩倍。

阿爾茲海默症新突破!一種抑制AChE的新化合物被發現

來源:藥智網|一個桃子


近日,來自伊朗科爾曼大學的Yaghoub Pourshojaei等科學家,報告了他們對於阿爾茲海默症的治療藥衍生物的研究,報告稱一種含苯氧乙基胺的化合物對乙醯膽鹼酯酶有抑制作用,他們希望這個研究結果能對未來阿爾茲海默症藥物的研究有些啟發。這項報告刊登在《Nature》雜誌。



根據《2018年世界阿爾茲海默症報告》,每三秒就會有一例新的阿爾茲海默症(老年痴呆症AD)病例出現,2018年約有5000萬人患有老年痴呆症,研究人員預計到20501年,這一數字將增加兩倍。老年痴呆症占所有痴呆病例的三分之二以上,是2018年全球第五大死亡原因。與心血管疾病、癌症和HIV相比,老年痴呆症研究文獻的缺乏(從各大科學搜尋引擎結果來看,阿爾茲海默症數據明顯低於心血管疾病、癌症和HIV),以及缺乏證實的人類疾病的生理病理機制,導致老年痴呆的有效治療方法不足。


數據來源:Doi.org/10.1038/s41598-019-56463-2


乙醯膽鹼酯酶(AChE)是生物神經傳導中的一種關鍵性酶,在膽鹼能突觸間,該酶能降解乙醯膽鹼,終止神經遞質對突觸後膜的興奮作用,保證神經信號在生物體內的正常傳遞。乙醯膽鹼是與記憶有關的物質,中樞神經的膽鹼能系統在合成乙醯膽鹼時需要酶參與,乙醯膽鹼轉化酶是合成乙醯膽鹼必需的酶。在老年痴呆時乙醯膽鹼轉化酶水平降低,乙醯膽鹼的合成、釋放減少,從而影響正常的記憶和認知功能,但有人發現老年痴呆時分解乙醯膽鹼的酶也降低。


乙醯膽鹼酯酶催化Aβ肽向聚集態的轉化,AChE的外周陰離子位點PAS參與了這一過程。多奈哌齊的催化活性位點CAS刺激AD患者腦內乙醯膽鹼(ACh)的分解和突觸中ACh的消耗。Yaghoub Pourshojaei等研究合成了一系列含苯氧乙基胺的化合物,並檢測了這些化合物對電鰻和馬的乙醯膽鹼酯酶、丁醯膽鹼酯酶的活性抑制作用。然後採用分子動力學方法研究了與人體內膽鹼酯酶結合的最佳化合物,並與多奈哌齊進行藥效比較。



這個研究設計、合成了一系列含苯氧乙基哌啶、嗎啉側鏈的化合物,並檢測了它們對乙醯膽鹼酯酶和乙醯膽鹼酯酶的生物活性。最後鑑定出一種用於乙醯膽鹼酯酶的小分子類鉛化學物(化合物5c),該化合物對乙醯膽鹼酯酶具有高度選擇性(未觀察到對高達100μm濃度的乙醯膽鹼酯酶的抑制作用)。化合物傾向於比CAS更有效地抑制AChE的PAS位點。


AChE和BuChE抑制劑是帕金森病、重症肌無力、葡萄糖瘤甚至自閉症等其他疾病的候選分子靶點之一。膽鹼酯酶抑制劑在這些疾病的藥理學分析中的未來應用可能揭示這些分子的其他潛在能力。


參考來源:Doi.org/10.1038/s41598-019-56463-2

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