撰寫 | 中國醫學科學院 北京協和醫院神經科 周立新 倪俊 姚明 戴毅 柳青 高晶 毛晨暉 王含 管宇宙 徐雁 關鴻志 金麗日 劉明生 彭斌 崔麗英
時光無痕，歲月留聲。2019年度神經病學領域的研究及進展給我們留下深刻印象，既有看到疑難疾病在新的診斷治療方法取得突破進展時的振奮，也有在更多神經系統疾病缺乏有效治療困境前的無奈。凡是過去，皆為序章。2019帶給了我們更多的啟發，將為2020年的工作提供重要參考。
卒中
1．靜脈溶栓時間窗有望更長自1995年應用重組組織型纖
溶酶原激活劑（rt-PA）進行靜脈溶栓的NINDS研究發表以來，如何儘可能延長靜脈溶栓時間窗，使更多患者從靜脈溶栓中獲益，一直是卒中急性期治療研究的重點問題。2019年發表於NEJM上的EXTEND研究顯示，通過影像學篩選，接受靜脈溶栓治療的患者在發病3個月時改良Rankin評分為0～1分者的比例為35.4%，而安慰劑組僅29.5%，證實了靜脈溶栓治療在超時間窗患者中仍可能獲益。不過，該結論仍有必要開展研究進一步驗證。繼2018年DEFUSE3和DAWN研究結果延長了動脈取栓時間窗後，2019年的新研究提出了經影像學篩選可延長再灌注治療的時間窗。儘管如此，我們仍需要強調「時間就是大腦」的概念，越早接受再灌注治療獲益越大。
2．血管內治療又添利器
目前，支架式取栓術和新一代抽吸取栓孰優孰劣尚缺少高水平證據支持。COMPASS研究納入了270例前循環大血管閉塞的急性卒中患者。研究結果顯示，直接抽吸取栓後90d時功能預後不劣於支架取栓，同時減少了治療時間和治療成本。
3．降壓降低溶栓後出血風險卒中急性期血壓控制標
卒中急性期血壓控制標準一直是卒中領域的熱點和難點。發表於The Lancet上的ENCHANTEDB-arm研究顯示，與標準降壓（收縮壓＜180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）治療相比，接受溶栓治療的輕中度急性缺血性卒中患者接受強化降壓（收縮壓處於130～140 mmHg）雖不能改善功能結局，但是次要關鍵安全性終點分析提示強化降壓能夠減少任何原因顱內出血風險。
4．腦出血後重啟抗栓治療有了新證據
腦出血後是否重新啟動抗血小板治療一直備受爭議。發表在The Lancet上的RESTART研究顯示，對於因腦出血而停用抗栓治療的患者，重啟抗血小板治療是安全的，其腦出血復發風險非常小，低於重啟抗血小板治療進行卒中二級預防的既定益處。
5．卒中二級預防降脂達標有了新目標
SPARCLE研究奠定了他汀類藥物在缺血性卒中二級預防中的地位。Treat Stroketo Target研究證實，對於伴有動脈粥樣硬化的缺血性卒中和短暫性腦缺血發作患者而言，與低密度脂蛋白膽固醇目標值為90～110 mg/dl相比，低密度脂蛋白膽固醇降低到70 mg/dl以下心血管事件風險顯著降低。該研究為動脈粥樣硬化性卒中患者提出了更低的降脂目標。
6．中國研究再填補血管內治療空白
2019年歲末，劉新峰教授團隊牽頭的一項國際大型多中心隨機對照臨床試驗——急性椎基底動脈閉塞性卒中血管再通研究（BEST研究）發表在The Lancet Neurology上。研究納入131例急性椎基底動脈閉塞8h內的卒中患者，比較血管內取栓治療聯合藥物治療與單純藥物治療的有效性及安全性。結果表明，對於椎基底動脈閉塞患者，藥物聯合血管內治療可能是更佳的治療方案。該研究填補了椎基底動脈閉塞卒中患者取栓治療的空白。
神經系統遺傳疾病
1．神經系統遺傳病治療進入新階段
毫無疑問，2019神經病學領域的熱點集中在神經遺傳罕見病的治療。針對神經系統遺傳病的新興治療在2019年快速發展，多個新藥獲批上市或接近上市。2019年5月，治療轉甲蛋白相關家族性澱粉樣變的tafamidis獲美國食品與藥物管理局（FDA）批准上市，雖然獲批適應證僅為澱粉樣變所致心肌病，但對於這一多系統疾病，減少澱粉樣蛋白沉積必然對減緩周圍神經損害有益，相關臨床試驗正在進行。2019年12月，用於Duchenne型肌營養不良症部分大片段缺失患者的外顯子53跳躍治療藥物獲批，為第二種上市的治療Duchenne型肌營養不良症的反義寡核苷酸（ASO）藥物。此外，新型口服MEK1/2抑制劑selumetinib和口服小分子藥物risdiplam也已向FDA提交上市申請，有望近期獲批。2019年遺傳病治療領域的一個重要事件是針對一神經元蠟樣質脂褐素沉積症7型患者的特定基因缺陷研發了一種僅能用於該患者的ASO藥物，經過少量動物實驗就被FDA特批用於患者治療並取得療效。這一案例開啟了真正意義上的、個體化治療的先河，被NEJM報導後引起巨大反響。值得一提的是，2019年治療脊髓性肌萎縮症的諾西那生和治療法布里病的阿加糖酶β通過國家藥品監督管理局快速審批通道獲准上市。
2．新的基因治療技術為未來提供了無限的可能
基於「分子剪刀技術」的體內基因治療，是未來最重要的遺傳病糾正方法之一。2019年2月，美國科學家們研究發現了一種新型的小型CRISPR基因編輯工具——CasX。2019年6月，我國科學家們通過研究發現，DNA鹼基編輯器能夠產生成千上萬個脫靶的RNA單核苷酸變異，同時通過將點突變引入脫氨酶或能消除這些脫靶的單核苷酸變異。而Nature發表的研究論文中描述的Prime編輯或許為基因治療的終極神器！
痴呆與認知障礙
1．關注公眾對痴呆的態度
《2019年世界阿爾茨海默病報告》首次公布了最大規模的針對痴呆的態度調查，涵蓋全球7萬餘人，結果令人震驚。調查數據表明，痴呆對公眾及照料者造成了巨大的負擔，而預防和治療均不盡如人意；政府和醫護人員應從多方面改善局面，調整自身態度才能更好地改變公眾的態度。
2．健康生活方式可以降低痴呆風險
在藥物研發不斷受挫的背景下，危險因素防控仍是研究的重點。2019年JAMA發表的一篇文章證明，即便是基因高風險人群通過健康的生活方式仍能顯著降低痴呆風險。此外，2019年阿爾茨海默病協會年會上有學者報告：老年人多重輕微的感知障礙，尤其是視力、聽力障礙與痴呆發生的風險增高密切相關，提示改善老年人的感知障礙在臨床的重要意義。
3．生物標誌物有助於痴呆的早期診斷
2019年血液生物標誌物助力痴呆診斷格外受到青睞。血漿Aβ和Tau都能夠穩定檢出，反映早期阿爾茨海默病病理改變，且與Amyloid-PET相互印證；此外，血漿經絲輕鏈（Nfl）也被發現與神經變性過程相關。隨著微量檢測技術的成熟，血液生物標誌物的研究將進一步發展並期待早日進入臨床。
4．阿爾茨海默病治療露出一線曙光
2019年阿爾茨海默病治療領域凸顯絕處逢生之勢。2019年MISSIONADⅢ期臨床研究被終止，BACE抑制劑全軍覆沒。正當人們對「澱粉樣蛋白假說」疑惑越來越重時，已被終止的單抗類藥物aducanumab研究數據重新分析後得到了陽性結果，並將提交FDA上市申請。此外，國產新藥GV-971獲得國家藥品監督管理局有條件上市許可，打破了阿爾茨海默病領域長期無新藥上市的窘境。
帕金森病與運動障
《中華醫學信息導報》2020年1期第16版