尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮膚病，是西方最常見的皮膚病，在西方青少年中發病率高達85%。尋常痤瘡的發病機制複雜，目前認為痤瘡的發生主要與雄激素介導的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導管角化異常、痤瘡丙酸桿菌繁殖及炎症反應有關。
近年研究表明，痤瘡的發生與西方生活方式密切相關，尤其是西方飲食。西方飲食的特點是高糖、高碳水化合物、高乳製品，飲食激活了胰島素、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）和雷帕黴素複合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1）信號通路，而mTORC1信號通路被認為介導了胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝異常性疾病。有學者認為尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的代謝綜合徵。
飲食與痤瘡
有學者觀察到，在仍然生活在舊石器時代飲食條件下（很少食用高糖碳水化合物、牛奶和乳製品）的非西化人群中不發生痤瘡。巴布亞紐幾內亞Kitavan島的青少年和巴拉圭Aché狩獵部落15至25歲的青少年不長痤瘡。
加拿大愛斯基摩人從狩獵社會在十年內迅速過渡到以城鎮為基礎的「文明社會」，其痤瘡患病率迅速增加。與巴西城市地區的高痤瘡患病率(96%)形成鮮明對比的是，農村地區，如熱帶普魯斯山谷，痤瘡患病率非常低(2.7%)。
飲食因素誘發或加重痤瘡，主要是通過胰島素及IGF-1調節mTORC1信號通路。高糖、碳水化合物及高乳製品飲食可促進胰島素及IGF-1分泌增加，IGF-1除了能促進雄激素合成，還能影響雄激素受體的信號轉導，使二氫睪酮增多，刺激皮脂腺細胞增殖，促進脂質合成及炎症因子生成。
尋常痤瘡中過度活化的mTORC1信號
mTORC1是細胞生長和合成代謝的中樞調控因子，在多種代謝性疾病中發揮重要作用，包括肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、癌症和神經退行性疾病等。
mTOCR1由生長激素如胰島素、IGF-1和胺基酸（主要是支鏈必需胺基酸）激活。mTORC1通過激活轉錄因子甾醇調節元件結合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1, SREBP1）促進脂質合成，而SREBP1在皮脂生成中起關鍵作用。
痤瘡患者皮損部位的皮膚中mTOR表達增加。皮損中的mTOR基因表達與胰島素抵抗的程度相關。增加的mTORC1信號激活激酶S6K1，並通過胰島素受體底物1磷酸化誘導胰島素抵抗。免疫組化研究表明，痤瘡患者背部炎性皮脂腺中mTOR的胞質表達和核表達較對照組更強。
圖1 mTORC1相關的代謝性疾病
西方飲食激活mTORC1
流行病學研究已經證實，高血糖負荷和食用牛奶是西方飲食促進或加重尋常痤瘡的兩個主要營養因素。研究表明，尋常痤瘡患者的升糖指數和血糖負荷水平明顯高於對照組。臨床對照研究證實了牛奶和乳製品的攝入量與尋常痤瘡之間的相關性。
高糖、高碳水化合物飲食可引起餐後血清胰島素水平升高，胰島素信號激活mTOCR1，這是皮脂生成的關鍵調控因子。牛奶消耗量也會增加胰島素和IGF-1的血清水平，兩者都會激活mTORC1。
mTORC1介導的尋常痤瘡代謝異常
青春期皮脂分泌的增加是痤瘡發病的前提。正常人皮脂主要由三醯基甘油、蠟酯、角鯊烯和游離脂肪酸以及少量膽固醇、甾醇酯和二醯基甘油組成。
青春期的IGF-1信號與西方飲食激活的胰島素/IGF-1信號疊加，增強了皮脂腺mTORC1/SREBP1信號。由此產生的SREBP1過表達促進了皮脂脂肪酸的合成（如棕櫚酸）以及單不飽和脂肪酸（如腐植酸和油酸）的過量產生。它們對於痤瘡丙酸桿菌過度生長和生物膜形成具有至關重要的作用，並可促進三醯基甘油脂肪酶的表達、粉刺形成和炎症。
在痤瘡中，皮脂源的腐植酸和棕櫚酸被毛囊漏斗部角質形成細胞吸收，取代醯基神經醯胺中的亞油酸。由此導致的表皮醯基神經醯胺中亞油酸的減少與漏斗部屏障功能紊亂和粉刺形成有關。
圖2 mTORC1介導的皮脂溢出及粉刺形成機制（叢林主譯：《痤瘡病因與實用治療》人民衛生出版社2019.7）
通過減弱mTORC1 / SREBP1信號傳導治療痤瘡
二甲雙胍（一種抗糖尿病藥物和胰島素增敏劑）已被證實為mTORC1抑制劑。多項臨床研究顯示，二甲雙胍是治療中度至重度痤瘡的有效輔助療法。西方飲食的特徵是高比例的促炎性ω-6脂肪酸與低比例的抗炎性ω-3脂肪酸如EPA和DHA。初步研究報告指出，每天補充1至2克的EPA和DHA可以減少炎症和非炎症性痤瘡的損害。因此，可推薦痤瘡患者食用海魚或魚油補充劑。
圖3 （a）治療前患者（b）二甲雙胍加飲食治療6個月之後的患者，痤瘡嚴重度評分由28降至10（圖源：PMID：26053680）
天然植物來源的多酚，如綠茶中的表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate, EGCG）和漿果中的白藜蘆醇，也抑制mTORC1，並抑制皮脂生成，減少尋常痤瘡的皮疹數量。與雄激素相反，白藜蘆醇通過增強mTORC1和含DEP結構域的mTOR交互蛋白之間的相互作用來抑制mTOR信號傳導。
研究顯示，維生素D可通過誘導DNA損傷誘導轉錄蛋白4(DNA damage-inducible transcript 4，DDIT4)的表達來抑制mTORC1。研究表明，48.8%的痤瘡患者缺乏維生素D，但只有22.5%的健康對照者缺乏維生素D。維生素D水平與痤瘡的嚴重程度呈負相關，與炎性病變呈負相關。在維生素D缺乏的痤瘡患者中，50%的患者在補充維生素D後炎症病灶得到改善。
表1 減弱痤瘡中mTORC1 / SREBP1信號轉導的治療干預措施
（來源：PMID：29241749）
小 結
目前大量證據顯示，西方飲食（尤其是高血糖負荷和牛奶）引起的mTORC1 / SREBP 1信號傳導增加，與IGF-1介導的mTORC1在青春期的激活相疊加。尋常痤瘡毛囊皮脂腺的所有致病性分子特徵與mTORC1介導的代謝異常有關，而代謝異常是代謝綜合徵的特徵。這些證據均支持尋常痤瘡與代謝異常相關，而一些藥物和植物提取物可通過減弱mTORC1 / SREBP1信號傳導來治療痤瘡。
不過，對於把尋常痤瘡稱為毛囊皮脂腺的一種代謝綜合徵，尚未得到學術界的公認。尋常痤瘡與代謝綜合徵的關係仍需進一步探討。
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