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人表皮生長因子受體2(HER2)是乳腺癌患者重要的預後指標，也是抗HER2藥物治療的主要預測指標。曲妥珠單抗作為第一個抗HER2的人源化單克隆抗體，是乳腺癌靶向治療的重要突破。近年來，包括拉帕替尼、帕妥珠單抗和Kadcyla(T-DM1)等抗HER2新物不斷出現，進一步提高了HER2陽性乳腺癌患者的預後。

為了更好地推廣規範的HER2標準檢測，準確評估患者預後，發揮HER2靶向藥物治療的臨床療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益。中國抗癌協會乳腺癌專業委員會專家組成員，根據2012年版共識，結合國內外研究結果，在2016年的乳腺癌高峰論壇會上正式發布了2016版《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識》。

指南內容涵蓋了HER2標準化檢測及結果判定、HER2陽性復發轉移乳腺癌治療、HER2陽性乳腺癌輔助治療、HER2陽性乳腺癌新輔助治療以及曲妥珠單抗心臟毒性管理，小編將指南主要內容整理如下。

一、HER2陽性復發轉移乳腺癌治療

1．基本原則：

(1) 醫師應充分告知所有HER2陽性復發轉移乳腺癌患者，及時接受HER2靶向治療的獲益及必要性。

(2) 儘管曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性復發轉移乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協同增效作用，聯合化療效果更好。

(3) 蒽環類化療藥物治療失敗的HER2陽性復發轉移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物作為一線方案。曲妥珠單抗聯合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯合紫杉醇療效更好；曲妥珠單抗聯合多西他賽加卡培他濱(HTX)，比曲妥珠單抗聯合多西他賽療效更好。

(4) 紫杉類化療藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗也可以聯合長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。

(5) 在曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物的基礎上加用帕妥珠單抗進一步延長患者生存。美國NCCN指南推薦帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物是一線首選方案。但目前帕妥珠單抗尚未在國內批准上市，國內目前HER2陽性轉移性乳腺癌一線首選仍是曲妥珠單抗聯合紫杉類(HT)為主的化療，可在此基礎上聯合卡培他濱(HTX)。

(6) HER2陽性、雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)陽性的復發轉移乳腺癌，優先考慮曲妥珠單抗聯合化療；部分不適合化療或進展緩慢的患者如果考慮聯合內分泌治療，可在HER2靶向治療的基礎上聯合芳香化酶抑制劑治療。對於HER2靶向治療聯合化療達到疾病穩定的患者，化療停止後，可考慮使用HER2靶向治療聯合芳香化酶抑制劑維持治療。

(7) 患者接受曲妥珠單抗聯合化療時，有效化療應持續至少6～8周期，同時取決於腫瘤療效和患者對化療的耐受程度。化療停止後，可考慮曲妥珠單抗維持治療。如患者獲得完全緩解，HER2靶向治療持續時間應權衡治療毒性、經濟負擔等情況，也可以在病情完全緩解後數年，部分患者暫停抗HER2治療，病情再度進展後可恢復使用以前曾使用獲益的抗HER2藥物治療。

(8) HER2陽性晚期乳腺癌治療過程中出現腦轉移，如果顱外病灶未進展，經有效的局部治療後，可考慮繼續使用原靶向治療方案。

2．曲妥珠單抗治療出現疾病進展後治療策略

曲妥珠單抗治療病情仍進展後，推薦繼續使用抗HER2靶向治療，目前可以選擇以下治療策略。

(1) 拉帕替尼聯合卡培他濱：與卡培他濱單藥相比，拉帕替尼聯合卡培他濱顯著延長至疾病進展時間，因此，拉帕替尼聯合卡培他濱是曲妥珠單抗治療病情進展後的可選方案之一。

(2) 繼續使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：臨床前研究發現持續應用曲妥珠單抗可有效抑制腫瘤增殖，一旦停藥，腫瘤會迅速生長。

(3) 拉帕替尼聯合曲妥珠單抗：拉帕替尼聯合曲妥珠單抗與單用拉帕替尼相比，顯著延長無進展生存期(PFS)和總生存時間(OS)。對不能耐受化療的患者，可以考慮雙靶向非細胞毒藥物的方案，但目前缺乏曲妥珠單抗聯合拉帕替尼優於曲妥珠單抗聯合化療的證據。

(4)T-DM1單藥治療：T-DM1單藥治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉移性乳腺癌，療效優於拉帕替尼聯合卡培他濱方案。因此，T-DM1單藥治療是國際上目前曲妥珠單抗治療失敗後的二線首選治療方案。

二、HER2陽性乳腺癌輔助治療

1．基本原則：

曲妥珠單抗用於HER2陽性早期乳腺癌術後輔助治療，明顯提高HER2陽性早期乳腺癌治癒機會，顯著降低復發和死亡風險。國際、國內乳腺癌治療指南均推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性早期乳腺癌輔助的標準治療。而拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結果，不推薦拉帕替尼用於輔助治療。

2．專家建議：

(1) 建議儘量術後早期使用曲妥珠單抗，由於可能增加心臟毒性，不建議與蒽環類化療藥同時使用；但可與紫杉類化療合用，可供選擇的方案有：AC-TH、TCbH、TCH、TC4H(4個周期多西他賽、環磷醯胺聯合曲妥珠單抗)方案和wPH方案等。曲妥珠單抗可以與輔助放療、輔助內分泌治療同時使用。

(2) 無蒽環紫杉化療禁忌的患者，推薦優選蒽環序貫紫杉類藥物聯合曲妥珠單抗方案(T1以上、N1以上、激素受體陰性、相對年輕<50歲)。

(3) TCH同樣是優選方案：尤其是有蒽環類心臟毒性隱患的患者。

(4) 對復發風險相對低的患者(如腫瘤≤2 cm、淋巴結陰性)，也可考慮採用TC4H周期。(5)對於原發灶≤1 cm、淋巴結陰性的患者，可考慮選擇毒性更低的wPH方案。

(5) 對於少部分不能耐受化療，激素受體陽性的老年HER2陽性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯合內分泌治療也是可選方案。

(6) 化療後延遲使用，HERA研究證明，完成標準化療後加用曲妥珠單抗可改善預後，還顯示對於術後初始未接受曲妥珠單抗治療的患者，2年內開始曲妥珠單抗治療1年的患者復發風險顯著降低，5年內開始使用曲妥珠單抗輔助治療1年仍可獲益。因此，建議輔助化療時沒有聯合曲妥珠單抗的患者，化療後應儘早開始使用曲妥珠單抗治療；對於輔助化療已經結束，但尚未出現復發轉移的患者，仍可以考慮使用曲妥珠單抗。

3．用法用量：

曲妥珠單抗與紫杉類藥物聯合應用時，可以根據紫杉化療藥物的用法，採取周療或每3周1次方案。每周方案時曲妥珠單抗首劑4mg/kg，隨後每周2 mg/kg；3周方案曲妥珠單抗首劑8 mg/kg，隨後每3周6 mg/kg，連續使用1年。

4．曲妥珠單抗輔助治療療程：

目前研究證據，HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療標準的用藥時間為1年。

三、HER2陽性乳腺癌新輔助治療

專家建議：

(1) HER2陽性乳腺癌患者術前新輔助治療應考慮含曲妥珠單抗的方案。

(2) 可以選擇蒽環和紫杉類序貫聯合，在紫杉類用藥的同時聯合曲妥珠單抗治療；如果選擇含蒽環類的方案，要注意曲妥珠單抗聯合蒽環不超過4個周期。

(3) 鼓勵研究者設計符合科學性和倫理學要求的臨床研究。

(4) 術前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，無論是否達到pCR,目前指南推薦術後應繼續使用曲妥珠單抗，總療程達1年。

四、曲妥珠單抗心臟毒性管理

1. 曲妥珠單抗聯合化療藥物，尤其是蒽環類化療藥物會增加心肌損害，嚴重者會發生心力衰竭。所以復發轉移乳腺癌患者不推薦曲妥珠單抗聯合蒽環類化療，輔助治療曲妥珠單抗要在蒽環類化療後使用，新輔助治療可以在嚴密觀察下，曲妥珠單抗同步聯合4周期內短程蒽環類化療。

2. 儘管臨床研究觀察心臟毒性事件發生率不高且多數可以恢復，但應該注意臨床研究入選的病例是化療後經過心臟功能的安全篩選。所以，臨床實踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖左心射血分數(LVEF)基線評估後再開始應用曲妥珠單抗，使用期間應該每3個月監測心功能。若患者有無症狀性心功能不全，監測頻率應更高(如每6～8周1次)。

3. 當出現LVEF較治療前絕對數值下降≥16%，或LVEF低於該檢測中心正常範圍並且LVEF較治療前絕對數值下降≥10%時，應暫停曲妥珠單抗治療至少4周，並每4周檢測1次LVEF，4～8周內LVEF回升至正常範圍，或LVEF較治療前絕對數值下降≤15%，可恢復使用曲妥珠單抗。

4. 但LVEF持續下降超過8周，或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。

內容節選自(有刪減)>>

江澤飛, 邵志敏, 徐兵河, 等. 人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016 [J]. 中華醫學雜誌,2016,96( 14 ): 1091-1096.

HER2陽性乳腺癌的臨床試驗介紹

現正在開展一項「比較注射用曲妥珠單抗（TQ-B211）聯合多西他賽與赫賽汀®聯合多西他賽一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效的臨床研究。本研究經國家食品藥品監督管理總局批准（批件號：2016L08297），全國多家醫院共同參與，計劃在全國招募符合條件的患者。

試驗期間申辦方免費提供研究藥物並承擔與研究相關的藥物和檢查費用，並提供一定的採血補助。如您符合如下條件，歡迎您諮詢~

主要入選條件

1) 能自願簽署知情同意書者；

2) 簽署知情同意書（ICF）時年齡≥18 歲的女性；

3) ECOG PS 體能狀態評分為0~1 分；

4) 組織學確診為HER2陽性轉移性乳腺癌者、無法實施根治手術或放射治療的局部復發性疾病者；

5) 既往未曾針對復發或轉移性疾病進行過全身性化療、生物或靶向藥物治療；

以上為主要入選條件，詳細入排以方案為準。

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