近期，好藥奧拉帕利再次發力，又成功開啟胰腺癌靶向治療先河！
19年12月30日，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）聯合宣布，美國FDA批准PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）作為接受含鉑一線化療方案至少16周病情仍未進展、攜帶有害或疑似有害生殖系BRCA突變(gBRCAm)的轉移性胰腺癌成人患者的一線維持治療。這意味著，一向來難治的胰腺癌有了新的靶向藥可用，慶幸！
奧拉帕利用法多，跨及各個腫瘤新輔助治療、維持治療、一線及後線挽救治療，在卵巢癌、攝護腺癌、乳腺癌和胰腺癌都公布了不少突破性研究，值得大家關注。
一、胰腺癌：奧拉帕利是第一個在胰腺癌中被III期臨床試驗證明療效的PARP抑制劑
此次獲批主要基於在新英格蘭醫學雜誌上發表並在2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發表的POLO 三期試驗的積極結果。
POLO研究納入具有gBRCAm的轉移性胰腺癌患者，且患者已經接受≥16周的一線鉑類藥物方案治療，未出現進展。受試者3：2隨機接受奧拉帕利或安慰劑治療；治療從末次鉑類藥物化療後4~8周後開始，直至出現進展或不可接受的毒性。
結果顯示，奧拉帕利將患有BRCA突變轉移性胰腺癌患者PFS幾乎增加了一倍（3.8 vs 7.4個月，P=0.0038）。奧拉帕利的1年、2年PFS率分別高於安慰劑組（34% vs 15%，22% vs 10%）。
二、攝護腺癌：打開攝護腺癌精準治療之門
1. PROfound：奧拉帕利延長BRCA1/2或ATM基因突變的轉移性去勢抵抗攝護腺癌的PFS
PROfound研究是第一個生物標記物選擇的攝護腺癌前瞻性Ⅲ期臨床研究。入組人群是經恩雜魯胺或阿比特龍等新型內分泌治療耐藥，擁有DNA同源重組修復（HRR）缺陷相關的基因突變（包括BRCA1/2、ATM、CDK12等）的轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）患者。入組人群分為隊列A和隊列B：隊列A的患者存在BRCA1/2、ATM突變，隊列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突變。兩個隊列的患者均按照2：1的比例隨機分配到實驗組（奧拉帕利300mgbid）和對照組（恩雜魯胺或阿比特龍等新型內分泌治療）。
結果顯示，主要研究終點——隊列A中奧拉帕利組的中位rPFS（影像學無進展生存）較標準治療組延長了一倍以上！為7.39 vs 3.55個月（P<0.0001），降低了66%的影像學進展和死亡風險（HR=0.34）。這意味著奧拉帕利為BRCA1/2或ATM突變患者帶來了嶄新的精準、高效方案。
大約25%診斷為CRPC的男性發生HRR基因突變，其中BRCA1/2和ATM占大多數。PROfound研究顯示，對於新型內分泌治療耐藥的HRR突變（包括BRCA1/2、ATM及其他突變）mCRPC患者，使用奧拉帕利治療可以帶來統計學顯著及臨床有意義的rPFS的獲益。除了rPFS，奧拉帕利還改善了ORR、疼痛進展時間，而且在有>80%患者交叉使用奧拉帕利情況下，仍可以展現出OS獲益趨勢（HR=0.64，P=0.0173）。
2.KEYLYNK-010：K藥聯合奧拉帕利治療恩雜魯胺或阿比特龍預處理的化療耐藥的去雄耐受性攝護腺癌
一項1b/2期的KEYNOTE-365研究發現，PD1單抗K藥+奧拉帕利對mCRPC具有良好的活性。患者的入組標準包括：經過多西他賽治療（允許最多一種其他化療藥物），並使用過≤2第二代激素療法。主要終點是安全性和PSA反應率，定義為PSA降低超過50%。結果顯示， PSA總體反應率為12%，有可測量病灶患者的PSA反應率為14%，ORR為7%，DCR為29%（總人數）和32%（有可測量病灶）。綜合反應率為15%。可測量病灶患者的PSA進展時間中位數為15周，中位rPFS為5個月，中位OS（總生存期）為14個月，6個月OS率為73%。
三、乳腺癌：為乳腺癌締造全新治療策略
1.治療晚期乳腺癌
OlympiAD III期臨床試驗顯示，奧拉帕利對比傳統化療能夠顯著改善胚系BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者預後。與化療組相比奧拉帕利顯著延長了患者的PFS，為7 vs 4.2個月，HR=0.58（P＜0.001），ORR分別為59.9% vs 28.8%。在既往無化療的患者中，奧拉帕利的OS有獲益（HR=0.51）。
2.新輔助治療三陰乳癌
2019ESMO大會即將公布奧拉帕利單藥新輔助治療三陰乳腺癌的結果。在2019ASCO大會公布過奧拉帕利聯合化療新輔助的結果，是一項GeparOLA臨床試驗。患者被隨機分為兩組，分別接受紫杉醇+奧拉帕利（PwO組，n=65）或紫杉醇+卡鉑（PwCb組，n=37），再序貫表阿黴素/環磷醯胺（EC）治療。
結果顯示，PwO組和PwCb組的pCR率分別為55.1%（90%CI為44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI 34.3%~63.2%）。進一步的患者分層分析顯示，PwO隊列、＜40歲和HR+患者的pCR率明顯更高，分別為76.2%（90%CI為56.3%-90.1%）和45.5%（90%CI 為20.0%-72.9%）。
3.奧拉帕利聯合I藥治療gBRCA晚期乳腺癌有效率達63.3%
在MEDIOLA二期研究的另一隊列中，用奧拉帕利+I藥治療gBRCA突變晚期乳腺癌患者。結果顯示，總人群的中位OS為20.5個月，初治患者為21.3個月，既往接受過1線治療為22.7個月，既往2線治療患者為16.9個月。具體療效見下表
總人群的ORR為63.3%，中位DOR為9.2個月，具體療效見下表
四、卵巢癌：全方位玩轉卵巢，聯合PD1、靶向藥再錦上添花
1. PAOLA-1：奧拉帕利+貝伐單抗一線維持，相比貝伐單藥維持，療效又提高一層
PAOLA-1是一個隨機雙盲3期試驗，納入初治的晚期高級別漿液性/子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者，一線接受含鉑化療聯合貝伐單抗治療有效（達到部分緩解/完全緩解）後，隨機接受PARP抑制劑奧拉帕利+貝伐單抗vs貝伐單抗單藥進行一線維持治療。
研究者評估的結果顯示，與貝伐單抗單藥相比，奧拉帕利+貝伐單抗可將患者的中位PFS（無進展生存期器）延長5.5個月（16.6 vs 22.1個月），使疾病進展和死亡風險降低41%（HR=0.59，P＜0.0001）。
該研究對tBRCA（體系）突變及HRD情況進行了亞組分析。在無tBRCA突變患者中，，同樣可以獲益。不過，有BRCA突變患者的獲益還是要更為顯著。
2. 談SOLO系列研究，奧拉帕利單藥玩轉卵巢癌
SOLO-1研究是奧拉帕利獲批卵巢癌一線維持療法的證據，2019ASCO大會上更新的SOLO-1研究顯示，在中國亞組人群中，安慰劑組（n=20）中位PFS為9.3個月，奧拉帕利組（n=44）中位PFS尚未成熟，可降低疾病進展風險54%，再次明確了奧拉帕利用於鉑敏感一線維持治療對中國卵巢癌患者的治療益處。
隨後公布的SOLO-2研究同樣證實奧拉帕利作為鉑敏感的復發患者的二線維持治療可以帶來比安慰劑更顯著的PFS獲益（19.1 vs 5.5個月）。
今年ASCO大會，SOLO-3研究結果公布讓奧拉帕利的適用人群進一步擴展。數據顯示，既往已經接受過二線以上療法的BRCA突變的復發卵巢癌患者，使用奧拉帕利組單藥治療（n=151）相比單藥化療顯著提高了ORR（72.2% vs 51.4%），顯著延長了PFS（13.4 vs 9.2個月）。SOLO-3研究的重磅意義在於證明了奧拉帕利是首個能夠為多次復發卵巢癌患者帶來比化療更大獲益的藥物。
3.MEDIOLA：奧拉帕利+Durvalumab治療BRCA突變鉑敏感卵巢癌，有效率達71.9%
MEDIOLA是使用Olaparib+Durvalumab治療多瘤種的basket研究。在針對卵巢癌患者的亞組研究中，研究者探討了奧拉帕利聯合I藥（Durvalumab，Imfinzi）治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性（既往至少接受過一線含鉑化療）晚期卵巢癌的療效。
接受治療方案：奧拉帕利300mg，bid，4周後序貫奧拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w，直至病情進展。
結果顯示，共32例患者可評估療效。28周的DCR為65.6%，ORR達到71.9%，其中還有7例達到了完全緩解（CR）。總人群的中位PFS為11.1個月，中午DOR（緩解持續時間）為10.2個月。截至24個月，仍有87%患者存活。二線治療患者的PFS及DOR未達到。
4.奧拉帕利+Durvalumab治療BRCA突變鉑敏感卵巢癌，有效率達71.9%
MEDIOLA研究的卵巢癌隊列中，研究者探討了奧拉帕利聯合I藥治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性（既往至少接受過一線含鉑化療）晚期卵巢癌的療效。
結果顯示，共32例患者可評估療效。28周的DCR為65.6%，ORR達到71.9%，其中還有7例達到了完全緩解（CR）。總人群的中位PFS為11.1個月，中午DOR（緩解持續時間）為10.2個月。截至24個月，仍有87%患者存活。二線治療患者的PFS及DOR未達到。
五、小細胞肺癌：高效是重點
老藥新組合獲佳績！奧拉帕利+替莫唑胺治療復發SCLC，41.7%！
替莫唑胺是用於腦轉移的有效藥物，適用於易發生腦轉移的SCLC患者。加上以DNA修復阻礙相關的PARP抑制劑奧拉帕利，新穎組合竟獲得了不錯的療效，後線有效率高達41.7%！口服方案，值得患者嘗試！
奧拉帕利也正在開展小細胞肺癌的維持治療，期待數據公布。
六、其他癌種
1.奧拉帕尼+I藥治療晚期婦瘤
在一項I期研究中，招募了26例晚期婦瘤患者（卵巢癌、三陰乳癌、宮頸癌、子宮癌），分別分組至I藥+奧拉帕尼組（D+O）和I藥+西地尼布組（D+C）。西地尼布是一種抗血管類藥物。結果顯示，I藥+奧拉帕尼組的ORR為17%，DCR為83%。在具有BRCA胚系突變的HER2陰性乳癌中，ORR可達63%。I藥+西地尼布的ORR為50%，DCR為75%。療效與PD-L1表達水平無關。
2.奧拉帕利治療胚系BRCA突變的子宮內膜癌案例
患者為42歲女性，確診為子宮內膜樣腺癌，既往有BRCA2胚系突變，復發時表現為陰道出血。患者先用立體定向放療（SRS）治療，兩年後進展，行部分切除術。患者隨後接受紫杉醇+卡鉑化療5個周期，再行NGS發現BRCA2胚系、體系都突變。化療後用阿那曲唑進行維持治療。再次復發時，患者用卡鉑+吉西他濱治療4周期，由於存在BRCA突變，經醫生討論，決定給予PARP抑制劑治療。於是患者口服奧拉帕利300mg，每日兩次。10個月後MRI顯示子宮附件腫塊明顯減小，患者繼續口服奧拉帕利，至今已經達到15個月以上的疾病穩定。