中國經濟導報 中國發展網 吳軍輝、記者王敏報導 南開大學生命科學學院、藥物化學生物學國家重點實驗室劉林教授團隊通過完全化學小分子的方法成功將卵巢顆粒細胞重編程為具有生殖系轉移能力的誘導性多能幹細胞，進而分化為卵子，並通過正常受精獲得了健康小鼠。該突破屬世界首次，為保持生育能力、調節機體內分泌等研究開闢了新思路。這種化學重編程的方法能夠有效避免倫理問題，降低安全風險。日前，介紹該成果的論文發表於國際學術刊物《細胞報告》（Cell Reports）上，國際頂級刊物《細胞》（Cell）將此發現作為頭條文章推薦。
隨著人口老齡化趨勢的不斷顯現，衰老問題日益受到重視。對於女性而言，卵巢要明顯早於機體其它器官的衰老。女性生殖能力從35歲左右開始呈現顯著下降趨勢，50歲左右進入絕經期（更年期），從而喪失生殖能力。即使現階段人類平均壽命已達到85歲，但女性的生殖周期並沒有因此而延長。
然而，隨著社會壓力的逐漸增大，許多女性選擇推遲生育年齡，加上飲食和環境因素影響，由卵巢衰老導致的不孕不育現象明顯增多。卵巢衰老除可以引起不孕不育外，還會引發生殖衰老相關的慢性疾病發生，如冠心病、骨質疏鬆、內分泌紊亂等，嚴重影響女性生殖與身心健康。
卵子是孕育生命的關鍵，卵巢衰老最主要的表征即為卵子的數量和質量急劇下降。在女嬰出生時，儲存在體內的卵子數量就已經確定，但隨著年齡增長，周期性排卵、卵泡閉鎖及外界環境的危害均會導致體內卵子數量逐漸減少，直至枯竭。
如果能夠從體外獲得足夠量的卵子補充到體內的卵巢中，將會對恢復生殖能力並在臨床上治療生殖衰老等疾病具有重要價值。這也是世界各國生物學家競相攻關的科學難題。劉林教授團隊利用完全化學小分子的重編程方法解決了這一問題。
卵巢顆粒細胞（Granulosa cells, GCs）是卵泡中與卵母細胞相互作用並促進卵子發生的一類體細胞，從卵子產生開始，顆粒細胞就一直陪伴在卵子的左右，支持卵子的生長和發育，最早被成功應用於克隆動物的研究。臨床上，卵巢顆粒細胞一般作為體外受精的副產物而被丟棄。
「試管授精的過程只能使用卵母細胞，取卵之後，卵泡中的顆粒細胞就被丟棄。我們設想，如果能利用這些顆粒細胞將會怎樣？每個卵子周圍都有數千個顆粒細胞，若能將其誘導為多能細胞並轉換為卵母細胞，豈不是有效地解決了卵子數量匱乏的問題。」劉林說。
如何從卵巢顆粒細胞轉變生成卵子？劉林團隊的成員首先想到的是利用重編程技術獲得誘導性多能幹細胞，該類細胞具有與胚胎幹細胞相似的發育潛能，並已經被證實可以分化形成生殖細胞。
「但是，誘導性多能幹細胞的產生通常會通過轉基因的方式來完成。然而，至今為止，轉基因技術在各個領域的應用還具有諸多的爭議，因此很難應用於臨床。」劉林團隊博士生、論文第一作者田成磊說，如果能夠配製一種由配方明確的化學小分子物質組成的「飲料」讓細胞喝下，並能讓這些細胞轉變為誘導性多能幹細胞將會規避轉基因方法帶來的風險。
帶著這一設想，劉林團隊反覆試驗，最終調製了一種含有巴豆酸鈉等化學物質的小分子培養液處理細胞。這種方法能夠將卵巢顆粒細胞高效地轉變為誘導性多能幹細胞，並且這些細胞被證明具有穩定的基因組、逐漸延長的端粒和較高的質量。
此外，通過另一種含有維生素C等化學物質的小分子培養液支持卵泡的組裝和卵子的發育，能夠使得顆粒細胞來源的多能幹細胞成功進入減數分裂，並分化形成卵子。這些卵子也具有穩定的基因組，並能夠進一步形成健康正常的小鼠後代。
「我們能夠有效並保持一致性操控這些小分子化合物的濃度和處理時間。」劉林指出，傳統的誘導方式（如基因轉染）通過將轉錄因子引入體細胞對細胞的命運進行修改，可能有更高的基因不穩定風險，相比之下，化學方法能夠提供更高的可控性。這對於利用顆粒細胞獲得生殖細胞的安全性提供了保證，並進一步為支持化學誘導的安全性和有效性提供了有力的證據。
劉林強調，人類顆粒細胞的性質、誘導性多能幹細胞的產生以及生殖細胞的發育模式均與小鼠存在一定的區別。但是，最近的研究已經能夠利用人的胚胎幹細胞分化形成卵子的前身：卵原細胞，這為體外形成卵子提供了很好的基礎。
「這是我們首次將顆粒細胞轉化為卵母細胞，是一項在發育和生殖生物學領域的重大而有趣的成果，但這一研究要從應用於小鼠到應用於人類，仍舊有很長的路要走。在我看來，與治療不孕不育相比，這項技術在保持生育能力和內分泌功能方面有更廣闊的前景。」劉林說。
據了解，該研究獲得國家自然科學基因重點項目（端粒再生和卵巢功能重建）的基金支持。