病例報告丨烏司奴單抗治療克羅恩病誘發白細胞碎裂性血管炎
文獻來源: J Crohns Colitis. 2019 Jul 2. pii: jjz128
既往的觀點與實踐：
皮膚血管炎可以由多種疾病引起，可存在多種臨床發現。
白細胞碎裂性血管炎（Leukocytoclastic Vasculitis, LV）是一種單一器官，發生在皮膚的小血管炎，無全身性血管炎或腎小球腎炎。
這種血管炎通常由小血管中的免疫複合物沉積所介導，許多藥物或炎症性疾病都可能導致免疫複合物的形成。
白細胞碎裂性血管炎可能是許多常見藥物的副作用，包括生物製劑。與其他藥物不同，由生物製劑誘導的白細胞碎裂性血管炎可能具有相當長的潛伏期。
在這裡，報告一例炎症性腸病患者使用烏司奴單抗（Ustekinumab）誘導的白細胞碎裂性血管炎。
此外，對IBD患者接受生物製劑治療後誘發白細胞碎裂性血管炎（LV）的文獻，進行簡要回顧。
病例報告：
一位28歲的女性克羅恩病（CD）患者，20歲起在門診就診，疾病類型是：結腸型克羅恩病伴有肛周受累（蒙特婁分型：A2 L2 B1p）。
在第一次懷孕（23歲）後，患者出現糖皮質激素依賴，隨即啟動免疫抑制劑聯合生物製劑治療，僅部分應答，仍維持中度-重度疾病活動，尤其是肛周病變。
由於表現出藥物難治性的疾病特徵，患者接受了轉移造口手術，並且開始使用90 mg（每8周一次）烏司奴單抗（Ustekinumab）治療。
在開始烏司奴單抗治療三年後，患者下腹部和雙腿出現疼痛和明顯的紫癜（見下圖）
患者報告未出現體重減輕、發燒、肌肉痛、運動或感覺功能改變，也未出現眼科、呼吸或泌尿系統的症狀。
此外，患者未出現腹痛或每天排便增加的表現，上述症狀可提示CD疾病活動。
各項實驗室檢查，排除了全身性疾病。患者肝和腎功能檢查正常，血清學和血清抗體的免疫學檢查正常，冷球蛋白和血清補體水平正常。
進行皮膚活檢，病理檢查結果顯示：粒細胞性皮炎，皮膚小血管壁中存在纖維蛋白樣物質（見下圖）。
患者開始接受潑尼松治療（0.5 mg/kg每天，持續治療2周，隨後4周逐漸減量）。皮膚病變和症狀逐漸緩解和消退。
在此之後，重新給予患者烏司奴單抗治療，再次出現與之前相同的皮膚病變。
烏司奴單抗再次給藥後，再次出現相同的皮膚損傷。這一結果證實該藥物和皮膚病變之間確實存在因果關係。
因此對這位CD患者永久停用烏司奴單抗，之後皮膚病變完全消退。
討 論：
這是迄今為止在IBD患者中報告的第一例，明確由烏司奴單抗誘發的白細胞碎裂性血管炎（LV）。
在第一次皮膚病變發作後，使用藥物再次激發相同的皮膚病變，證明了烏司奴單抗和白細胞碎裂性血管炎（LV）的因果關係。
皮膚血管炎是許多常見藥物的公認副作用，包括青黴素、頭孢菌素、磺胺類藥物（包括大多數環和噻嗪類利尿劑）、苯妥英和別嘌呤醇。
然而，幾乎所有藥物和藥物添加劑都是潛在的原因。關於藥物副作用和相關病變的研究，面臨的主要問題是因果關係。
之前大多數懷疑誘導白細胞碎裂性血管炎（LV）藥物，缺乏此類直接的因果證據。
在這種情況下，炎症疾病活動、藥物、潛在感染、膠原血管疾病或惡性腫瘤，都可與白細胞碎裂性血管炎相關。
儘管文獻報導相對較少，但已經有證據表明白細胞碎裂性血管炎（LV）和IBD之間存在關聯。
在這個病例中，IBD活動不太可能是導致白細胞碎裂性血管炎（LV）的原因，因為在整個皮膚病變出現的期間（包括緩解期），患者的IBD臨床和生物標誌物處於穩定。
此外，再次使用烏司奴單抗後重新出現相同的皮膚病變，明確證實了藥物與皮膚病變的因果關係。
藥物誘導的小血管炎，被認為是由免疫複合物沉積所介導，由體內循環抗原（由藥物誘導）誘導產生的抗體所形成。
這些抗體與循環抗原結合併產生免疫複合物，然後免疫複合物沉積在血管內，激活補體並誘導炎症介質。
炎症介質、粘附分子和局部因素，可能會影響內皮細胞，並在這種疾病的表現中起作用。
生物製劑越來越多的在臨床實踐中使用，關於這些藥物的毒性特徵的證據也越來越多的，包括藥物誘導的血管炎。
某些生物製劑針對特定的細胞因子和免疫機制，可能會顯著干涉全身性的正常免疫功能。
藥物誘導的皮膚血管炎，通常在開始用藥後1至3周出現。然而使用生物製劑時，這種潛伏期可能會顯著延長。
使生物製劑治療可能可導致自身抗體的發生，包括抗核抗體（ANA），抗-dsDNA和抗-心磷脂抗體。
據報導，使用抗-TNF藥物的患者中，高達10％的患者會產生自身抗體。此外也已有報導顯示，抗-TNF藥物導致的自身抗體產生，與更高的抗-TNF藥物累積治療劑量相關。
先前病例報告顯示，生物製劑引起的白細胞碎裂性血管炎（LV）可能會存在數年的潛伏期，這可以解釋某些病例中的延長。
使用國際文獻資料庫搜索進行了全面就檢索，同時對現有病例報告進行調查，以提供有關IBD患者生物治療誘發白細胞碎裂性血管炎（LV）的最新信息。
儘管生物製劑誘發LV的病例報導繁多，但IBD患者報告的病例很少。研究者發現了7例病例報告，其中大多數是抗-TNF治療的患者，尤其是英夫利西單抗。
這份簡短的病例報告，描述了IBD患者使用烏司奴單抗後發生白細胞碎裂性血管炎（LV）。
事實上近期在銀屑病患者中，也報告了另一例類似的烏司奴單抗藥物毒性的病例報告。臨床醫生需要了解和識別這類不良事件發生的原因，和相應的處理原則。