乳腺癌已居我國女性惡性腫瘤之首，且近年發病呈年輕化，發病率每年遞增約3％，已成為社會關注的焦點問題。在全部患者中，約有70％為雌激素受體(ER)、或／和孕激素受體(PR)陽性，20％-30％為Her-2受體陽性。「三陰」乳腺癌(TNBC)即ER、PR和Her-2，均為陰性表達的乳腺癌。它占全部乳腺癌患者總數的10—15％，它具有發病年齡較早、高侵襲性、預後差、早期發生局部復發和遠處轉移等特點。其中內臟轉移的幾率高於骨轉移，易發生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉移。2001年美國史丹福大學的研究人員Sorlie等通過基因研究，將乳腺癌分為5個亞型，每個亞型有各自雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體—2的表達特徵，預後各不相同。在臨床上常抽取患者外周血，採用免疫組織化學方法檢測以上3個指標，均為陰性者稱為「三陰」乳腺癌，不是都陰性的稱為「非三陰」乳腺癌。Basal-1ike型分子表達為ER-／PR-／HER-2(-)，相當於三陰乳腺癌。「三陰」性乳癌引起了人們的廣泛關注.
1、 TNBC的由來
微陣列技術的發展拓展了惡性腫瘤研究的空間，使得乳腺癌的分類從傳統的 形態學分類向分子學分類轉變。2000年Perou等通過cDNA微陣列技術分析來 自42例乳腺癌患者的65份標本的基因表達特徵，首次提出將乳腺癌分為4個類型：導管型、正常乳腺樣型、人表皮生長因子受體—2過表達型和基底細胞樣型乳腺癌(basal-1ike breast cancer，BLBC)。由於Her—2過表達型乳腺癌和BLBC 預後較差，Nielsen等認為有必要在臨床上加以區分，於是試著用免疫組化方法來鑑定BLBC，以此方法對2l例BLBC患者進行研究，發現其中16例表現出雌激素受體和Her-2陰性，細胞角蛋白(cytokeratin，CK)5／6和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)陽性，並且定義8LBC免疫組化標記物ER和Her-2均陰性及CK5／6和(或)EGFR陽性，具有76％的敏感性和100％的特異性，是鑑定BLBC最佳的免疫組化方法。
2、 TNBC的特徵
基底細胞樣乳腺癌絕大多數但並非100％是三陰乳腺癌。有人將TNBC和BLBC甚至等同看待，但越來越多的研究表明兩者之間是不同的：BLBC中大約有90％表現為ER、PR和Her—2均陰性，但是也有少數病例有ER、FR和Her—2低表達，而大約有50％-60％的TNBC是BLBC，二者之間存在交錯重疊。三陰乳腺癌的生物學特徵為導管癌，高組織學分級，腫瘤侵襲性強，切緣易受侵，多伴有淋巴細胞受侵及中心纖維化帶，發病年齡小，Nottingham預後指數(NPI)差，易發生局部復發及遠處轉移，雌孕激素受體及Her—2／neu均陰性，伴有HERl、basal細胞角蛋白、c—Kit、EGFR、細胞角蛋白5／6、P-cadherin，p53及EGFR等的高表達，而雄激素受體和E-cadherin表達陰性。三陰乳腺癌細胞的增殖依賴EGFR／HERl，雄激素受體陰性、E—cadherin陰性和P—cadherin陽性與高組織學分級及易發生局部復發、遠處轉移有關。研究顯示：三陰乳腺癌與BRCAl基因突變乳腺癌有許多相同之處，如ER陰性、CK5／6陽性、Ki67陽性、EGFR陽性、P53基因突變，多為浸潤性導管癌，高組織學分級，對化療療效敏感，但預後差，易出現轉移及局部復發等。提示三陰乳腺癌與BRCAl基因突變乳腺癌之間存在相關的通路，三陰乳腺癌對細胞毒類化療藥敏感可能與BRCAl變異有關。Comen等報導猶太婦女BRCAl和BRCA2突變與三陰乳腺癌關係密切，作者分析495例患者的DNA樣品，其中三陰乳腺癌65例，占13．1％，BRCAl突變者中70．4％是三陰乳腺癌，而非BRCAl突變者中僅有9．8％是三陰乳腺癌(P<0．001)，因此，作者認為三陰乳腺癌往往預示著BRCAl突變，這有助於治療用藥的選擇。多數學者認同三陰乳腺癌具有細胞角蛋白IHC染色陽性、BRCAl基因突變、EGFR過度表達、P53基因突變和對導致DNA斷裂的藥物敏感等特點。Lesley A stead回顧性分析了來自44個不同國家的從1998年至2006年的415例有完整臨床特徵資料(腫瘤分級、分期、ER／PR／Her-2狀態、年齡、種族、體重指數)的三陰乳腺癌病例，發現患TNBC的非洲裔美國黑人婦女(African—Americans，AA)的風險是白人婦女的三倍，TNBC在患乳腺癌的AA人群中所占比例明顯高於白人婦女(P=0．0001)。Logistic分析顯示在TNBC的M患者中，年齡在50歲以前和50歲以後基本相當，肥胖和非肥胖的患者的患病幾率相當。以上結果提示不同種族的TNBC患者臨床特點並不相同。
3、TNBC的治療
乳腺癌除手術治療、放化療外，ER／PR陽性的乳腺癌患者可以進行內分泌治療，Her-2過表達患者可以使用赫賽汀(Herceptin)進行靶向治療，而TNBC缺少ER、PR和Her-2表達，不能從內分泌治療與赫賽汀中獲益，故其治療較為棘手。目前研究顯示主要以為主為主
當然，三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶目標，如①DNA：DNA畸變如BRCAl突變及隨後的DNA修復障礙。治療上用導致DNA雙鏈斷裂的藥物：鉑類、拓釙異構酶I和II抑制劑。②PARPl：DNA單鏈斷裂修復的關鍵酶，對BRCAl突變者，治療上用PARPl抑制劑，使BRCAl失去功能。多聚ADP核糖多聚糖(PARP)是一種細胞增殖和DNA修復過程中的關鍵酶，而BSI—201是人類PARP—1的阻滯劑。PARP-1阻滯劑還在早期臨床試驗階段，有可能成為三陰乳腺癌的治療手段之一。③EGFR：EGFR過度表達是三陰乳腺癌特徵之一，可以達到54％。人類乳腺癌動物模型研究中發現西妥昔單抗與紫杉醇有協同作用，有研究將二者聯合，用於接受多過程治療三陰乳腺癌皮膚轉移患者取得了明顯療效。④C—kit：過度表達者達31％，用I-matinib。⑤Src：酪氨酸激酶，過度表達者對Dasatinib敏感。⑥其他：雄激素受體(Bicalutamide)、PTEN(mTOR抑制劑)、TGF-β(TGF-β拮抗劑)、Trail(Trail受體激動劑)。
3．1TNBC的放療
BRCAl種系突變的乳腺癌患者中，90％為三陰乳腺癌。 Haffty等的研究發 現三陰乳腺癌患者經過保乳手術及放療後並沒有出現比非三陰乳腺癌患者更高
的局部復發率。即經放療後三陰乳腺癌組的局部復發率與非三陰乳腺癌組相接 近。這一結果提示三陰乳腺癌患者的腫瘤局部復發率與大部分患者相接近，並提
示三陰乳腺癌患者對放療非抵抗。證明了三陰乳腺癌患者對放射線的敏感性，表 明放射治療對局部控制有一定的療效。而本研究中顯示放療對三陰乳腺癌患者的
預後未受益，可能與輔助放療的樣本量小有關。
3．2TNBC的化療
目前尚沒有針對TNBC的個體化的治療方案，只能按照當前乳腺癌的臨床研究結果選擇化療方案。在實驗模型中，BRCAl相關乳腺癌對常規的化療藥物不敏感，而對鉑類藥物敏感性較高。目前臨床實驗正在觀察卡鉑、順鉑以及多西紫杉醇在TNBC中的療效。根據現有的研究結果，可以設計不同的體外實驗和臨床試驗來探索更有效的化療方法，如不同的化療藥物、聯合或序貫以及高劑量密集方案。多數三陰乳腺癌患者存在BRCA1缺失或變異。而BRCA1在DNA修復、mRNA轉錄及細胞周期校對中起重要作用。BRCAl基因缺失者發展成為乳腺癌者風險高達82%，BRCAl基因突變者發展成為乳腺癌的風險為5％。相關研究表明存在BRCAl缺失或變異的患者對破壞DNA化學結構的藥物(如烷化劑、鉑類、絲裂黴素)有效，而對作用於微管蛋白合成的藥物(如紫杉醇、長春鹼類)效果較差」。與其他類型乳腺癌相比，三陰乳腺癌對化療敏感性較高，但如果只是常規的標準治療，其預後依然很差，無瘤生存率和總生存率較低。一些針對性前瞻性臨床試驗目前正在進行中，因此多數資料來自回顧性研究或試驗亞組分析。
3．2．1 TNBC的新輔助化療
目前還沒有針對三陰乳腺癌的治療指南，其治療一般按預後差乳腺癌治療常規進行，新輔助化療的患者中提示在接受含紫杉類和葸環類的新輔助化療後，可獲得較高的病理完全緩解率，部分患者能達到完全緩解，但對新輔助化療後不能達到完全緩解的患者則復發早、預後差。Gregoryt等在283例新輔助化療與輔助化療的對比實驗中證實Her—2與化療緩解顯著相關。Her—2過表達的患者緩解率低。在Her-2過表達的輔助化療組DFS最差(p<0．05)，在Her—2陰性的新輔助化療組DFS顯著優於其他組(p<0．05)。但在Zhang F等報導的97例I-III期乳腺癌採用FAC新輔助化療4—6周期，未發現Her—2表達與療效有明顯關係。Esteves等在用單藥泰索帝行新輔助化療中也觀察到，實現per的患者大多數為Her-2陰性。Carey等研究顯示基底細胞樣型(即TNBC)和Her—2過表達型對含葸環類藥物化療較敏感。Keam等對145例Ⅱ-III期乳腺癌患者(TNBC 47例)進行新輔助化療(多西紫杉醇／多柔比星)的研究發現，TNBC患者有較高的反應率和病理完全緩解率，然而無病生存率和總生存率仍明顯低於非TNBC患者。Liedtke等和Rouzier等研究也證實，TNBC對新輔助化療有較高的病理完全緩解率；達到病理完全緩解的TNBC和非TNBC具有相似的生存率，差異無統計學意義(P=0．24)。Tauche等說明Her—2表達狀況並不是對阿黴素、泰索帝耐藥的危險因素。鉑類藥物用於新輔助化療正在研究中。
3．2．2TNBC的術後輔助化療
目前，TNBC的術後輔助化療選擇含葸環類、紫杉類方案為主，鉑類藥物在TNBC中的作用也得到了廣泛的研究。2007年ASCO會議報導了一項針對可手術高危乳腺癌術後輔助化療的Ⅲ期臨床實驗結果。這些結果顯示出紫杉醇藥物對於三陰乳腺癌患者有一定的療效，但序貫治療的給藥方法也是取得很好療效的原因。Burnell等分析NCICCTGMA．21試驗資料，入組2104例中的1623例測定ER、PR和Her-2，其中，三陰乳腺癌551例，隨訪30．4個月後共有261個病例復發，經COX模型分析，3年RFS三陰乳腺癌為80．5％。多因素分析提示三陰乳腺癌RFS 明顯降低。因復發病例太少尚無法分析不同方案對三陰乳腺癌的影響。Tan等對245例浸潤性乳腺癌(TNBC 3l例)患者研究發現，雖然術後輔以標準劑量的以葸環類為主的化療，但TNBC的預後仍然比非TNBC差。Uhm等回顧性分析了257例接受含鉑方案化療的乳腺癌患者，發現三陰性組與非三陰組的總有效率相似，但三陰性組總生存期明顯差於非三陰組。作者總結分析本院90例TNBC聯合化療者79例，五年生存率75．95％，未聯合化療者11例，五年生存率54．55％，與文獻報導一致。
3．2．3轉移性I~IBC的化療
轉移性三陰乳腺癌病情發展迅速，姑息性化療的研究有以下幾方面：微管穩定劑Paclitaxel、Docetaxel、nab-paclitaxel、ixabepilone、卡鉑／順鉑等。Gluz等大於9個淋巴結轉移的高危乳腺癌的研究結果顯示高劑量化療組在無病生存率及總生存期方面均有明顯改善(高危乳腺癌較非高危乳腺癌的5年DFS：62％VS41％(P=0．004)； OS：76％vs 61％(P=0．007)。需要指出的是：這一治療效果在三陰乳腺癌或腫瘤等級為G3這些具有較差預後表型的乳腺癌患者中尤為顯著。Torrisi等對30例中晚期(T2-T3期，N0—N3期)的TNBC患者進行含順鉑的化療方案ECF(表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶)4個療程序貫每周1次紫杉醇3個療程治療後發現，有反應者26例，病理完全緩解者12例，病情進展者2例。Sirohi等發現含鉑方案化療能提高三陰乳腺癌患者有效率，改善進展期患者的生存情況，但早期患者的長期生存仍較差。
在Gradishar等的三期臨床試驗中，比較了ABI—007與聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇製劑在晚期轉移性乳腺癌患者治療中的表現。這一研究提示了ABI—007具有更好的療效且安全性更好。雖然沒有在分子表型上作亞組分析不同類型乳腺癌對ABI—007的療效。在從血循環中分離了ABI-007後，作者發現ABI-007在從血中遷徙至腫瘤組織中是通過2條路徑。其中一條是經血管基因誘導使血管內皮細胞聚集在腫瘤組織周圍，ABI—007通過組織間滲漏到達腫瘤組織。第二條也可能是作用時間較長久的途徑是通過受體介導的脂質體ABI-007轉細胞途徑。第二條途徑受CAV—1調控。Pinilla等的研究提示在一些散發及有遺傳病史的三陰乳腺癌中發現有CAV—1表達。如果高表達CAV-1的乳腺癌(常為三陰乳腺癌)可以接受朋I—007的話，那ABI-007不失為一種療效好且安全性高的治療方法。
有關含鉑方案治療三陰乳腺癌的前瞻性研究正在廣泛研究中。TNT試驗為
隨機Ⅲ期臨床試驗，為了比較6周期卡鉑和6周期泰索帝治療局部進展或轉移性三陰乳腺癌的客觀有效率、無進展生存時間等指標(NCT00532727)。NCT00483223是一項正在進行的以順鉑作為一線化療方案治療轉移性三陰乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗，目的是為了觀察TNBC對順鉑的總體反應以及順鉑對無瘤生存率和總生存率的影響。另有一項Ⅲ期臨床隨機對照試驗(1SRCTN97330959)是比較卡鉑和多西紫杉醇對復發、轉移性TNBC的臨床療效。健擇聯合順鉑或奧沙利鉑方案治療TNBC的研究也在進行中。
3．3TNBC的生物靶向治療
分子靶向治療以腫瘤細胞的特徵性改變為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤作用的同時，減少了對正常細胞的毒副作用。對三陰乳腺癌病理學及分子學特點的更多的認識有助於為這一類患者尋求有效的治療措施提供幫助。目前許多學者正從DNA、RNA、蛋白質和代謝等多層面進行研究。
三陰乳腺癌缺乏ER和Her—2表達，促進此類腫瘤細胞增生增殖的具體機制還不完全清楚。部分三陰乳腺癌高表達EGFR、c—Kit、CK5／6、P—cadherin、P53，這類患者有望通過針對相關的靶向治療而獲益。目前國際上正在進行EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗、EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和厄羅替尼在三陰乳腺癌治療中的作用的研究。山於鉑類藥物在三陰乳腺癌中的特殊作用，目前使用EGFR抗體西妥昔單抗單藥與聯合卡鉑或順鉑治療晚期三陰乳腺癌的臨床實驗正在進行之中。Carey等認為既然三陰乳腺癌的增殖依賴EGFR／HERl，Cetuximab聯合Carboplatin可能對三陰乳腺癌效果更好。基底細胞樣乳腺癌與BRCAl丟失有關，對DNA損傷製劑敏感。貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是針對血管內皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，已經進入乳腺癌治療NCCN指南中。目前貝伐單抗單藥或聯合卡鉑、紫杉醇、阿黴素治療晚期三陰乳腺癌的臨床試驗(NCT00528567、NCT00479674、NCT00479674、NCT00608972)正在進行中。c-kit在TNBC中有表達，伊馬替尼(I-matinib)能夠抑制c—kit，在胃腸腫瘤中有較高的反應率，可能對TNBC有潛在的療效。一項Dasatinib治療TNBC的Ⅲ期臨床試驗顯示，Dasatinib是一種口服的激酶抑制劑，作用靶點包括Src家族激酶。臨床前期試驗證實，Dasatinib能夠抑制腫瘤細胞增殖和轉移活性。基因表達譜顯示，Basal—like型乳腺癌可能對Dasatinib治療敏感。該試驗通過對43例進展期TNBC患者採用Dasatinib治療，發現Dasatinib具有對TNBC治療的單藥活性，臨床有效率為9．3％(4／43)。已經被美國FDA．批准用於治療慢性髓細胞性白血病和費城染色體陽性急性淋巴細胞性白血病。部分臨床前實驗結果顯示了達沙替尼對三陰乳腺癌細胞敏感。為了證明其療效，已開展將其用於晚期三陰乳腺癌的臨床試驗。Dasatinib臨床應用的劑量、療程及化療聯合應用方面的研究還有待進一步開展。最近Moyana報導：在三陰乳腺癌中普遍表達一種熱休克蛋白α結晶，且這一表型可作為獨立的乳腺癌預後指標，對提示乳腺癌預後較差有重要的意義。熱休克蛋白α結晶在這類乳腺癌中的高表達同時也誘導了EGF及細胞失錨定生長，增加了腫瘤細胞轉移及侵襲，從而在構成上激活有絲分裂活性蛋白酶／ERK途徑。因此有絲分裂活性細胞外信號調節酶抑制劑可能成為高表達熱休克蛋白α結晶的三陰乳腺癌的一種有效治療方法。
目前，針對三陰乳腺癌的新藥正在不斷的研發中，來自北威爾斯Georgia癌症中心醫學院的Samuel教授介紹了聯合應用組蛋白去乙醯化酶阻滯劑(histone deacetylase inhibitor，HDI)和Aururo激酶阻滯劑(aururokinase inhibitor，AKI)可能成為治療TNBC的新藥物。Samuel等將Aururo A擴增的TNBC細胞進行體外HDI和(或)AKI處理，發現聯合HDI和AKI可以誘導TNBC細胞凋亡。MUCl是一種腫瘤抗原，在包括乳腺癌在內的多種分化的腫瘤中均有表達。Miedler等研究發現，大多數早期TNBC中也均有MUCl的表達，初步的研究提示，可以考慮研製以MUCl為基礎的腫瘤疫苗來治療早期的TNBC。Saxena等發現瘦素 (1eptin)和胰島素樣生長因子—1(insulin-1ike grow factor—1，IGF-1)信號傳導之間能夠雙向相互作用。這種新發現的機制很可能激活表皮生長因子受體(EGFR)，而賦予TNBC細胞的侵襲性能。採用EGFR阻滯劑來抑制瘦素和IGF—1的促進腫瘤進展作用，可能成為治療TNBC的新途徑。E1sberger等研究發現Src基因家族和TNBC疾病進展相關，提示Src基因家族可能成為TNBC治療的一個有效靶點。「nderholm等分析了36例TNBC病例的臨床資料，發現絕經前腋窩淋巴結陰性的TNBC的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 表達水平明顯高於其他類型的乳腺癌，復發後的生存期明顯短於ER／PR(+)、 HER-2(—)的患者，但與Her-2(+)的患者沒有區別，提示阻滯VEGF的表達可能是治療TNBC的靶點。
3．4TNBC的內分泌治療
「三陰」乳腺癌屬於乳腺癌的特殊亞型，由於其不表達激素受體和Her—2，不能從內分泌治療和抗Her—2的靶向治療中受益，內分泌治療和曲妥珠單抗 治療無效，目前沒有標準治療方案。另外雌激素受體β亞型與絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路(MAPK)的相互作用影響乳腺癌的發展、凋亡及內分泌治療耐藥的發生，可能成為乳腺癌內分泌治療和化學治療的新靶點。
4、展望
「三陰」乳腺癌的臨床、病理以及分子生物學特徵具有異質性，因而個體對治療的反應性不同。我們期待著對其生物學特徵等各方面進行更全面的了解，期望這些研究能給三陰性乳腺癌的治療帶來更大的希望，改善三陰性乳腺癌的預後。