責編 | 兮
根據克隆選擇理論的中心宗旨，T細胞作為機體應對外界病原威脅的關鍵組成部分之一，需要被抗原激活從而發揮作用，然而，機體內絕大多數T細胞在整個生命過程中並非處於激活狀態而是由保持靜默的初始T細胞組成【1】。無論是是克隆選擇理論還是近年基於克隆選擇理論的研究都未指出負調節信號在維持初始T細胞靜默狀態中的重要作用【2】。維持初始T細胞的靜默或耐受性在預防由自體抗原激活的T細胞導致的下有反應中將會起到重要作用。總體而言，T細胞的靜默性和耐受性是息息相關的，因為靜默性的丟失最終將會導致耐受性的丟失。
近些年，免疫檢查點，例如PD-1或者CTLA4在控制T細胞的耐受性中起到重要作用。然而，他們往往在T細胞被激活以後才開始表達。關於免疫檢查點在維持初始T細胞的靜默性和耐受性的作用中的機制是並不明確的。VISTA,作為一種新型的免疫檢查點，在初始T細胞中即開始持續表達【3】。前期研究表明VISTA敲除小鼠相對於正常小鼠會有更高的機率產生自免疫疾病以及更高的細胞因子水平【3,4】。同時，在2D2小鼠模型中，VISTA敲除小鼠會顯著性表現出更強的炎症症狀和更短的存活時間【4】。這些研究提示了VISTA在控制初始T細胞靜默性和耐受性中的重要作用。
2020年1月17日，美國達特茅斯學院Randoph J. Nolle 和貝勒醫學院程超教授合作在Science發表研究「VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance」，該研究刷新了人們對免疫檢查點在維持初始T細胞靜默性和耐受性中的認知。
研究者利用單細胞RNA和ATAC測序技術比較了在VISTA敲除小鼠中和正常小鼠中初始T細胞的異質性。令人驚訝的是，與人們以往對初始T細胞的認知不同，初始T細胞在轉錄組和表觀遺傳組方面呈現出了很高的異質性。儘管絕大多數初始T細胞仍然保持靜息態，但是已經有部分初始T細胞開始表達記憶T細胞的特徵以及TCR信號同路激活的特徵。更重要的是，VISTA敲除的小鼠會顯著性提高有表達記憶T細胞特徵和TCR信號同路激活的特徵的初始T細胞的數目。在闡明VISTA敲除會影響初始T細胞的異質性之後，研究者同時進一步闡明VISTA敲除會進一步影響初始T細胞的細胞狀態。VISTA敲除的初始T細胞呈現出增強的TCR信號同路和細胞因子同路的活性。
隨後， 研究者使用了VISTA激動劑-Anti-VISTA (803) 去進一步探究VISTA在調控T細胞耐受性中的作用。與VISTA敲除的效果相反的是，VISTA激動劑處理過的小鼠中的耐受性T細胞相對於對照組出現了顯著的減少。其次，通過單細胞RNA測序技術，VISTA激動劑處理過耐受性T細胞相對於正常T細胞表現出了顯著性的細胞狀態差異。相對於VISTA敲除增強初始T細胞的TCR信號同路和細胞因子同路活性，VISTA激動劑處理過耐受性T表現出減弱的同路活性。
最後，研究者通過闡明VISTA激動劑在移植物抗宿主疾病模型中的保護作用以及VISTA 相關的基因特徵與自免疫疾病的相關性進一步驗證了VISTA調控T細胞的靜息性和耐受性中的重要作用。
總的來說，該研究第一次系統性的展現了初始T細胞在轉錄組和表觀遺傳組層面的多樣性。同時，該研究揭示了VISTA作為一個新興的免疫檢查點在調控T細胞穩態中的重要作用。最後，該研究為治療自體免疫疾病和癌症提供了新的靶點和方向。
值得一提的是，該文章被紀念斯隆－凱特琳癌症中心的Alexander Y. Rudensky教授在同期的Science中高度評價。
原文連結：
https://science.sciencemag.org/content/367/6475/eaay0524
製版人：琪醬