撰寫 | 周立新 倪俊 姚明 戴毅 柳青 高晶 毛晨暉 王含 管宇宙 徐雁 關鴻志 金麗日 劉明生 彭斌 崔麗英（中國醫學科學院 北京協和醫院神經科 ）
崔麗英：2019年神經病學領域臨床研究熱點及進展回顧(上）（點擊連結閱讀回顧上）
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帕金森病與運動障礙
1．帕金森病
前驅期帕金森病診斷研究標準於2019年進行了更新，其中多巴胺轉運體代謝正電子發射斷層顯像異常、嗅覺減退等7項標誌物的似然比值較前升高，黑質超聲等3項標誌物的似然比值較前降低，糖尿病、認知功能減退、缺乏鍛鍊以及男性尿酸水平低成為新的前驅期標誌物。中國也首次推出了帕金森前驅期診斷研究標準的中國專家共識。此外，一項病例對照研究顯示，口服抗生素增加帕金森病風險；雙相情感障礙患者罹患帕金森病的可能性更高；血清維生素D水平下降與帕金森病患者跌倒和部分非運動症狀相關，可作為潛在非運動治療藥物候選標誌物。治療方面，尼洛替尼用於帕金森病治療的Ⅱ期臨床試驗成功，安全性良好，用藥後腦脊液中多巴胺代謝產物增加，與之相關的生物標誌物發生變化。發表在J Parkinsons Dis上的一項研究發現，與早期患者相比，進展期、疲勞症狀重和睡眠質量差的患者更容易在回憶症狀時出現偏倚，而居家遠程管理軟體SleepFit可避免這一問題，更適合患者症狀評估及隨診。
2．不典型帕金森綜合徵
四川華西醫院的研究發現，快速眼動期睡眠行為障礙存在與否與多系統萎縮的運動及非運動症狀的嚴重程度並無明確相關。在臨床應用國際運動障礙協會進行性核上性麻痹診斷標準的過程中會出現患者符合多個臨床亞型的情況。新近的一項研究表明，應用最大分配消除規則可解決上述問題，使每名患者最終只符合1個臨床亞型的診斷，以便於臨床和科研應用。新近的一項不典型帕金森綜合徵隊列研究發現，進行性核上性麻痹（PSP）變異型占比達48.5%，且中腦萎縮普遍見於PSP各亞型，PSP和皮質基底節綜合徵各亞型間的特異表現讓早期診斷及鑑別診斷成為可能。
3．肌張力障礙和其他運動障礙病
一項基於多種族人群的隊列研究對頸部肌張力障礙的發病率進行了更新：年發病率為1.18/10萬，女性常見，且發病率隨年齡增長而增加。遺傳學方面發現，家族性肌張力障礙患者的新發GNAL突變與兒童期震顫和肌陣攣相關；HPCA突變不僅引起孤立型肌張力障礙，還與複合型肌張力障礙相關。治療方面，有研究提出，腦深部電刺激的部位和範圍是腦深部電刺激治療肌張力障礙療效的最重要影響因素。薈萃分析提示，深部腦刺激內側蒼白球可以提高泛酸激酶相關神經變性病的經典型和非經典型的肌張力障礙運動評分。
神經系統免疫疾病
1．重症肌無力新的免疫治療試驗正在進行
重症肌無力（MG）方向近3年內的註冊研究多達90餘項，其中超過50%是各種新型免疫抑制劑治療的Ⅱ期和Ⅲ期研究。新生Fc受體拮抗劑efgartigimod（ARGX-113）的Ⅱ期研究納入了24例乙醯膽鹼受體抗體陽性的MG患者，3周內接受4次10 mg/kg或安慰劑注射，其中9例在治療後7d顯效，在最後一次治療後2周內達到療效最佳定量，MG定量評分（QMG）、日常生活量表（MG-ADL）、生存質量量表(MG-QOL)、複合量表（MGC）的評分均得到改善，其中1例因加重而終止。另一個免疫藥物eculizumab在Ⅲ期研究中獲得初步療效。在2項REGAIN的擴展研究中，99例乙醯膽鹼受體抗體陽性的MG患者在延長治療至52周時病情仍能得到持續改善，在日本人中也取得了相同的結論。對於胸腺手術對MG緩解的長期影響，有研究提示胸腺切除具有長期療效。除此之外，由於目前免疫抑制劑的廣泛應用，並發的神經肌肉病也日益得到重視，其中包括藥物引發的MG。管宇宙、史佳宇團隊等對免疫檢查抑制點抑制劑並發的神經系統疾病進行了總結並提出診斷和治療建議。
2．預測多發性硬化疾病進展再添新標誌物
慢性活動性病灶在7T或3T基於磁敏感性磁共振成像上表現為帶有順磁環的非釓增強病灶，被證實與殘疾進展相關，可預測繼發進展型多發性硬化轉化或原發進展型多發性硬化。萎縮T2病灶容積是另一個可預測殘疾進展和繼發進展型多發性硬化轉化的磁共振成像參數，反映了T2高信號病灶被腦脊液替代，組織進行性破壞與腦實質的丟失。
神經元與軸索的丟失與多發性硬化不可逆的殘疾進展相關，該過程中釋放的細胞骨架蛋白NfL可在血清與腦脊液中被檢測到。研究顯示，血清NfL與殘疾進展及腦萎縮相關，有望成為疾病活動與殘疾進展的新標誌物。
3．其他
2019年可謂是「視神經脊髓炎譜系疾病之年」，本年度在治療方面獲得多項突破性進展，多個國際多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床實驗相繼發表。satralizumab、inebilizumab、eculizumab均相繼被證實可降低患者復發風險。
此外，2019年中MOG抗體相關疾病被越來越多學者認為是一種獨立的疾病實體，而有關該組患者臨床表現與經典脫髓鞘疾病的異同亦可為該論點提供重要佐證。
神經感染性疾病與腦炎
1．腦膜炎是重要致殘病因
2019年The Lancet Neurology發布了全球神經系統疾病負擔。根據殘疾調整生命年指標，腦膜炎是神經系統疾病導致殘疾的四大原因之一，而腦炎與腦膜炎的合計發病率為卒中的1/2。
2．遺傳背景與感染疾病的易感及嚴重程度可能相關
除了病原體鑑定，新近的宏基因組二代測序研究開始關注宿主的遺傳因素及其與病原體之間的相互作用。目前已證實，肺炎鏈球菌作為鼻咽定植菌可引起腦膜炎等危及生命的侵襲性感染。宿主和病原體的遺傳因素在侵襲性肺炎球菌病中起著重要作用，但其程度尚不清楚。
3．免疫治療給進行性多灶性白質腦病帶來希望
Cortesel等為進行性多灶性白質腦病（PML）提出了一種的新治療方法，也為免疫檢測點抑制劑提供一個新的臨床應用領域——神經系統慢病毒感染的免疫增強治療。帕姆單抗作為一種免疫檢測點抑制劑，可與免疫細胞上的抑制分子結合新激活免疫系統從而治療PML。Cortesel等的系列病例研究包括8例合併不同基礎疾病的PML患者，經帕姆單抗治療後5例臨床症狀改善，腦脊液JC病毒載量減少，CD4＋細胞與CD8＋細胞抗病毒活性增強。
4．中國學者取得新成績
在對新型病毒性腦炎的探索中，中國學者憑藉宏基因組測序等技術發現新型嗜神經性病毒。Wang ZD等將新近發現並分離到的一種分節段RNA病毒，命名為阿龍山病毒。
宏基因組二代測序在神經系統感染性疾病的臨床應用進一步推進。在病原體鑑定方面，2019年的我國一項多中心研究顯示：腦脊液DNA二代測序對中樞神經系統感染性疾病病原體鑑定的陽性率為36.6%，中國成人神經系統DNA病毒感染前4位病原體依次為水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒1型、EB病毒與單純皰疹病毒2型。
在自身免疫性腦炎方面，北京協和醫院神經科發表了對220例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者單中心縱向研究結果，對中國抗NMDAR腦炎的臨床表型、治療方案與長期預後進行了全面分析。研究發現，抗NMDAR腦炎在中國人群的主要臨床表現是精神症狀和癲癇發作。強化的一線免疫治療對治療急性期的抗NMDAR腦炎患者有效；採用一線免疫治療聯合長程免疫治療，大多數患者都可以獲得良好的預後，但復發並不少見。
癲癇
1．育齡期女性藥物治療選擇有了新參考
EURAP研究的近期分析顯示出令人振奮的結果：單藥治療時，胎兒嚴重先天畸形的發生率目前呈現線性下降趨勢；丙戊酸和卡馬西平的使用有所減少，而拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用增加。聯合治療方案中，選擇丙戊酸的可能性下降，嚴重先天畸形的發生率由8.3%降至6.1%。
2．癲癇的遺傳學基礎進一步被證實
常見癲癇類型的遺傳學病因進一步得以證實。一項全基因組擴大分析顯示，近1/3特發性全面性癲癇是由常見的遺傳變異導致，而在局灶性癲癇中這一比例僅為9.2%。該研究結果為將來將基因檢測整合到臨床實踐中，並最終提高常見癲癇綜合徵的診斷及預後準確性邁出了一步。
3．癲癇的外科治療新進展
近些年的研究初步顯示，雷射熱消融術因創傷小、住院期及康復期短等優點，備受青睞。有初步研究證據顯示，對顳葉內側癲癇患者而言，即使磁共振成像未顯示顳葉內側硬化，只要立體定向腦電圖證實是顳葉內側起源，磁共振引導雷射熱消融術進行選擇性海馬杏仁核切除術是一種合理的、創傷更小的治療手段。另一項隊列研究分析了顱內電極刺激確定的發作起始區與手術預後的關係，並提出：電極刺激誘發的發作可幫助確定發作起始區，並且由於成本較低和併發症較少，還可以提高術前評估效率。
周圍神經病和運動神經元病
1．周圍神經病
針對慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病免疫機制的探索是獲得性周圍神經病的研究熱點之一。儘管神經束蛋白-155、神經束蛋白-186、接觸蛋白-1、CASPR2等抗體相關周圍神經病的報導越來越多，但其在免疫相關周圍神經病中的比例仍不足10%。有關周圍神經病的磁共振成像和周圍神經超聲影像學研究近年來蓬勃發展，在疾病的診斷和隨訪中越來越受到臨床重視，其中北京協和醫院建立並發表了我國首個臨床常用周圍神經的超聲正常值。目前已有越來越多的研究顯示，神經超聲可有助於遺傳與獲得性脫髓鞘性周圍神經病的診斷和鑑別診斷，並可為血管炎、腫瘤等軸索性周圍神經病的診斷提供線索，有助於下運動神經元綜合徵的鑑別診斷。
遺傳性周圍神經病的研究熱點主要集中於致病基因的篩選和基因治療。目前，臨床上腓骨肌萎縮症基因檢測的總體陽性率可達60%；相同基因突變的患者中，臨床表型的嚴重程度可有較大差異，可能與致病突變的調節基因有關。在病因不明的神經病理性疼痛患者中，部分患者存在編碼鈉通道基因的SCN9A致病突變。有關PXT3003治療腓骨肌萎縮症1A型的研究已經進入Ⅲ期臨床試驗。
2．運動神經元病
目前，有關肌萎縮性側索硬化（ALS）已明確的致病基因已有30餘種。家族性ALS患者中，約60%可檢測到致病基因；散發性患者中，近10%可檢測到致病基因。由於ALS的罕見性，諸多結果僅局限於病例對照研究，缺乏肯定的結論。我國研究顯示，我國ALS患者發病年齡早，生存期長，延髓起病患者比例低於歐美。隨著SMA基因治療的成功，人們對ALS的基因治療也充滿了希望，其中針對SOD1和C9orf72基因突變的ASO治療已經進入臨床試驗。
《中華醫學信息導報》2020年1期第17版
崔麗英：2018年神經病學研究進展（上）
崔麗英：2018年神經病學研究進展（下）