厲害了!國內首款ADC藥物T-DM1即將獲批 | 新藥來了

醫學界腫瘤頻道 發佈 2020-01-20T15:58:18+00:00

EMILIA研究主要療效總結EMILIA研究結果:T-DM1組相比對照組中位無進展生存期:9.6個月VS 6.4個月; 中位總生存期:30.9個月 VS 25.1個月,P值均有統計學意義。

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01 國內乳腺癌患者千呼萬喚的T-DM1

2020年1月16日,羅氏注射用恩美曲妥珠單抗(T-DM1)的上市申請(受理號:JXSS1900012/13)在國家藥品監督管理局( NMPA )官網的審核狀態變為「在審批」,有望成為國內首款上市的ADC藥物。

相比恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine),T-DM1這個名字更為人們所熟悉。

T-DM1是由抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦新(DM1)通過硫醚連接子連接而成的抗體偶聯物(即ADC藥物),具有「團滅」HER2陽性腫瘤細胞的特點。該藥由羅氏和ImmunoGen共同研發,於2013年被FDA批准用於治療已經接受過曲妥珠單抗和紫杉醇化療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者,並在2019年再下一城,被FDA批准用於接受紫杉類和曲妥珠單抗新輔助治療後有殘留的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

T-DM1重要臨床研究回顧

1. 轉移性乳腺癌:EMILIA研究

一項隨機、多中心、開放標籤試驗(EMILIA)(NCT00829166),評估991例HER2陽性、無法切除的局部晚期或轉移性乳腺癌患者,既往使用過紫杉類和曲妥珠單抗治療,僅接受過輔助治療的患者入組需要滿足在完成輔助治療期間或六個月內復發。

乳腺腫瘤樣本檢測結果為HER2過表達,其定義為3+IHC或中心實驗室檢測的FISH擴增率≥2.0。

患者被隨機分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他濱或T-DM1。

EMILIA研究主要療效總結

EMILIA研究結果:T-DM1組相比對照組中位無進展生存期(PFS):9.6個月 VS 6.4個月; 中位總生存期(OS):30.9個月 VS 25.1個月,P值均有統計學意義。

結論:T-DM1組mPFS和mOS均優於拉帕替尼聯合卡培他濱組,研究者認為T-DM1應該作為曲妥珠單抗聯合紫杉類耐藥後的首選治療。2. 早期乳腺癌:KATHERINE研究

KATHERINE(NCT01772472)是一項隨機、多中心、開放的III期研究,用於評估T-DM1與曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性原發性乳腺癌患者的療效和安全性。共入組1486例HER2陽性早期乳腺癌患者,在入組前接受過曲妥珠單抗和紫杉類化療等術前輔助治療,但在乳腺/腋窩淋巴結中仍發現病理性殘留病灶。

試驗的主要終點是無侵襲性疾病生存期(iDFS),也就是從接受輔助治療開始到浸潤性乳腺癌復發或死亡的時間。次要終點為無病生存期(DFS)和OS。患者隨機(1:1)接受T-DM1或曲妥珠單抗治療。

KATHERINE研究主要療效總結

KATHERINE研究結果:T-DM1組與曲妥珠單抗組iDFS事件發生率:91(12.2%) VS 165(22.2%);DFS率:98(13.2%) VS 167(22.5%)。

結論:T-DM1優於曲妥珠單抗,能使殘留病灶患者的復發風險顯著降低。HER2陽性晚期乳腺癌患者治療格局

根據《2019 CSCO乳腺癌診療指南》HER2陽性晚期乳腺癌一線首選治療為:多西他賽+卡培他濱+曲妥珠單抗(TXH)方案,二線首選方案為拉帕替尼聯合卡培他濱。

目前國際上HER2陽性晚期乳腺癌標準一線治療為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗雙靶向聯合多西他賽。在抗HER2的二線治療中, T-DM1目前是國際上標準的抗HER2二線治療方案。期望不久的將來T-DM1在國內上市,給二線治療帶來更多選擇。

《2019 CSCO乳腺癌診療指南》HER2陽性晚期乳腺癌治療推薦

更多在路上的靶向HER2陽性惡性腫瘤的藥物新型抗HER2抗體(Abs):如Margetuximab(又名MGAH22)是一種源於生物製藥公司MacroGenics專有Fc優化技術平台的新型Fc結構域優化免疫增強單克隆抗體;MCLA-128:靶向HER2/3的雙特異性抗體,與腫瘤細胞上大量表達的HER2結合,並通過與HER3結合有效地阻斷heregulin(人表皮生長因子受體調節蛋白,HRG)刺激的腫瘤細胞生長;ZW25(通過雙側位靶向HER2介導其對HER2表達腫瘤的治療作用)、PRS-343(靶向4-1BB/HER2雙特異性抗體),以及BTRC4017A、MM-111等新型抗HER2抗體。

新型ADCs:ZW49、A166、MED 11426、SYD985、XML1522、ALFP7、ARX788、RC48等。

強效酪氨酸激酶抑制劑:Neratinib、Pyrotinib、Poziotinib、Tucatinib等。

  • 從Trastuzumab(1998年獲FDA批准)到T-DM1(2013年獲FDA批准)花了15年,而從T-DM1到DS-8201隻用了6年。

  • 上市只是邁出可及性的第一步,接地氣的價格才是醫患更加關心的。

  • 期望越來越多的重磅好藥早日上市,並且價格越來越親民。

02 美國FDA:K藥成功獲批膀胱癌新適應證

2020年1月8日,大名鼎鼎的K藥(帕博利珠單抗)再次傳來捷報:FDA批准其用於卡介苗(BCG)無反應、高風險、NMIBC 原位癌(CIS)伴或不伴乳頭狀瘤、不適合或拒絕進行膀胱切除術的患者。

K藥該適應證的獲批是基於其多中心單臂II期臨床研究KEYNOTE-057的研究結果。該研究共招募148名高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC:non-muscle invasive bladder cancer)患者,其中96例攜帶對卡介苗(BCG)無響應原位癌(CIS)並伴或不伴乳頭狀病變。患者每3周接受200 mg 固定劑量K藥治療,直至疾病復發、疾病進展、不可接受的毒性,或在無疾病進展的患者中治療直至24個月。

結果顯示,上述96名高危NMIBC患者接受K藥治療3個月時的完全緩解(CR)率達41%(95%CI:31,51),中位緩解時間為16.2個月,完全緩解時間超過12個月的患者比例為46%。1年後,有46%的初始應答者保持緩解,占療效分析中所有患者的19%,低於國際膀胱癌組推薦的30%標準。且安全性良好。

基於以上研究結果,K藥被授予優先審查,順利獲批。

補充知識:

1、什麼是非肌層浸潤性膀胱癌?

膀胱癌的病理類型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鱗狀細胞癌、膀胱腺癌,其他罕見的還有膀胱透明細胞癌、膀胱小細胞癌、膀胱類癌。其中最常見的是膀胱尿路上皮癌,約占膀胱癌患者總數的90%以上,通常所說的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。

膀胱尿路上皮癌分為非肌層浸潤性尿路上皮癌和肌層浸潤性尿路上皮癌。臨床上75%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌,術後復發率高。

2、非肌層浸潤性膀胱癌常規如何治療?

經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)診斷和治療的首選方案,但高達45%的患者在單用TURBT治療後1年內腫瘤復發,6%~17%的患者會出現腫瘤進展。

3、高危非肌層浸潤性膀胱癌治療和卡介苗(BCG)有什麼關係?

膀胱灌注治療是通過向膀胱內注入細胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細胞,或注入免疫製劑如卡介苗(bacillus calmette guerin, BCG)、干擾素等直接殺傷腫瘤細胞或誘導體內非特異性免疫反應,從而達到降低腫瘤復發和進展的風險。膀胱灌注治療可以單獨使用或作為經尿道手術後的局部輔助治療手段,對機體全身影響小,患者接受度較高,也是目前泌尿外科最常見的操作之一。

高危組NMIBC:TURBT術後即刻可以進行單次劑量的膀胱灌注化療,後續進行膀胱誘導灌注和維持灌注,建議使用BCG或化療藥物,灌注時間為1~3年。

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03

美國FDA:首款GIST精準治療藥物Avapritinib上市

僅憑43例單臂、I期臨床就能獲得FDA批准上市的新藥什麼來頭?2020年1月9日,FDA批准Avapritinib用於治療攜帶血小板源性生長因子α(PDGFRα)18外顯子突變的不可切除或轉移性胃腸間質瘤(GIST)成人患者,其中也包括PDGFRA D842V突變這種最常見的18外顯子跳躍突變類型。

該適應證獲批基於NAVIGATOR研究結果:一項43例攜帶PDGFRA 外顯子 18 突變的開放標籤、多中心、單臂I期臨床研究。其中38例患者攜帶PDGFRA D842V突變。患者接受Avapritinib 300mg或400mg每日1次治療,直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

攜帶PDGFRA外顯子18突變的總體人群,總緩解率(ORR)為84%,其中7%完全緩解,77%部分緩解。攜帶PDGFRA D842V突變的患者亞組ORR更高,ORR為89%,其中8%完全緩解,82%部分緩解。雖然中位緩解持續時間尚未達到,但有61%的外顯子18突變的緩解患者緩解持續時間達6個月或更久(持續緩解的患者中31%的隨訪時間少於6個月),且安全性良好。

FDA授予該申請優先審查和突破性療法認定。Avapritinib也獲得了快速通道和孤兒藥物認定。

補充知識:

1、胃腸間質瘤是胃癌嗎?

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,也是迄今為止靶向藥物治療最成功的實體腫瘤。胃癌(gastric carcinoma)是起源於胃黏膜上皮的惡性腫瘤。二者組織來源不同。

2、GIST現有治療格局是怎樣的?

手術切除:是胃腸道間質腫瘤首選且唯一可能治癒的方法。GIST高危患者術後復發轉移率高,可達55%~90%,其中80%在術後1~2年內有3/4局部復發,半數還同時出現肝轉移。雖有可能再切除,但難以提高生存率,原發灶切除徹底無轉移灶者5年生存率54%(50%~65%),不能徹底切除或轉移者5年總生存期<35%,不能切除者總生存期 9~12月。

靶向藥物治療是復發轉移性GIST的標準治療,伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分別是一、二、三線藥物,靶向藥物顯著延長了復發轉移性GIST病人的生存時間,同時隨著靶向藥物治療時間的延長,耐藥後出現疾病進展的問題幾乎不可避免。

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04

美國FDA:2款抗癌藥獲孤兒藥審批資格

首個皮下給藥PD-L1單抗用於治療膽管癌

KN035(Envafolimab)是全球首個可採用皮下注射給藥的PD-L1抗體,與已經上市和在研的PD-(L)1抗體相比有差異化優勢,可用於不適合靜脈輸液的患者,同時具有降低醫療成本的潛力。目前與思路迪合作在中國、美國和日本針對多個腫瘤適應證同步開展臨床試驗,部分適應證已進入Ⅲ期臨床。本次FDA授予KN035孤兒藥資格用於治療膽道癌。治療急性髓性白血病(AML)的同種異基因CAR-T療法

BioPharm(TCB)是一家異基因CAR-T免疫腫瘤學產品的開發商,以及γδT(GDT)細胞療法領域的領導者。TCB002是一種由已激活的和擴增的GDT細胞組成的異基因細胞療法。由來自健康捐贈者的GDT細胞組成,在純化並配製輸注給患者之前進行了大量擴增和活化。利用GDT作為細胞治療載體具有更安全、更有效等潛在可能優勢,捐贈者的選擇標準是基於這些細胞是強效的癌細胞殺手,並且與患者自身的細胞相比,這些細胞是一種更有效、更穩定的治療方法。

該項研究於2018年底獲得監管批准,患者招募於2019年1月啟動,研究正在捷克共和國布拉格的血液學和輸血研究所(úHKT)進行。本次FDA授予TCB002孤兒藥資格用於治療急性髓性白血病(AML),目前仍處於I期臨床研究(NCT03790072)階段,結果值得期待。

參考文獻

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[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01772472?term=KATHERINE+trastuzumab&rank=1

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[8]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-avapritinib-gastrointestinal-stromal-tumor-rare-mutation

[9] 中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤診療專業委員會, 中華醫學會外科學分會胃腸外科學組. 胃腸間質瘤規範化外科治療中國專家共識(2018版)[J]. 中國實用外科雜誌, 2018(9).

[10]https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=report.page

[11]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03478488?term=KN-035&phase=2&draw=2&rank=1

[12]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03790072?term=NCT03790072&draw=2&rank=1

本文首發:醫學界腫瘤頻道

本文作者:江喃

責任編輯:Sharon

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