免疫抑制劑和生物製劑治療炎症性腸病的嚴重感染風險比較: 系統評價和薈萃分析
文獻來源: Clin Gastroenterol Hepatol. 2020Jan;18(1):69-81.e3.
既往的觀點與實踐：
中度至重度炎症性腸病 (IBD) 患者住院和手術風險較高，需要使用糖皮質激素、生物製劑和/或免疫抑制劑進行治療。
之前一項具有全國性隊列研究顯示，IBD患者的治療需求很高，患者平均每月有3.7天在醫院度過，嚴重感染是IBD患者住院的主要原因。
潛在的疾病活動，以及免疫抑制治療所帶來的副作用，均導致IBD患者發生嚴重機會性感染的風險增加。
了解和比較治療相關的併發症和風險，是IBD患者在選擇治療方案過程中的重要考量。
但是，無論是單藥治療還是聯合治療，IBD患者使用不同的生物製劑和免疫抑制劑的嚴重感染風險比較數據，目前仍非常缺乏。
關於IBD治療藥物的嚴重感染風險，之前大多數研究和薈萃分析都存在一定的局限性，例如研究人群、設計、隨訪時間、伴隨用藥混雜因素的處理等。
此外，之前的研究很少評估新型生物製劑（如維多珠單抗，抗-白介素藥物）和小分子抑制劑（如托法替尼）發生嚴重感染的相對風險。
因此，有必要評估抗-TNF藥物、新型生物製劑、托法替尼、傳統免疫抑制劑（巰嘌呤、甲氨蝶呤）對IBD患者嚴重感染風險的比較結果。
通過專注於比較研究，使用抗-TNF藥物數據作為參考標準，儘可能降低不同研究之間的差異化，整合分析以提供更好的證據，供臨床決策做參考。
存在的問題：
IBD治療藥物的嚴重感染風險是一個關鍵的問題，尤其是不同藥物的比較性安全性數據，之前的不同研究存在一定的局限性。
新型作用機制生物製劑和小分子藥物，似乎相對安全性更優希望，但仍有待全面的研究。
比較不同治療方案的嚴重感染風險，有助於臨床醫生基於患者的病情進行更合理的治療決策，最大程度降低治療給患者帶來的風險和傷害。
這項研究有什麼新發現：
這是一項系統的綜述和薈萃分析，抗-TNF藥物、新型生物製劑、托法替尼和傳統免疫抑制劑治療IBD期間發生嚴重感染的相對風險。
研究者搜索了截至2018年3月18日發表的學術論文，經過篩選納入了15例觀察性研究（>500患者-年）。
這些研究，納入了接受抗-TNF藥物、新型生物製劑、托法替尼和傳統免疫抑制劑治療IBD患者，研究結果中報告了嚴重感染風險的數據。
而且，這些研究設計中均具有陽性的藥物可供比較，所以彼此之間可以進行適當的合併比較分析，通過隨機效應薈萃分析估計不同治療方案嚴重感染的相對風險（RR）
分析結果顯示，與抗-TNF單藥治療相比，抗-TNF+免疫抑制劑（聯合治療）方案嚴重感染風險增加（相對風險RR=1.19, 95％ CI: 1.03-1.37）.
此外，同時使用抗-TNF藥物和糖皮質激素，嚴重感染的風險也明顯增加（相對風險RR=1.64; 95％ CI: 1.33-2.03）
同時使用所有3種藥物(抗-TNF+免疫抑制劑+激素) 嚴重感染的風險也明顯增加（相對風險RR=1.35, 95％ CI: 1.04-1.77）。
在上述方面，不同研究之間的結論高度一致。
相比之下，使用免疫抑制劑單藥治療的嚴重感染風險，低於抗-TNF藥物單藥治療（相對風險RR=0.61, 95％ CI: 0.44–0.84），也低於抗-TNF藥物+免疫抑制劑聯合治療（相對風險RR=0.56, 95％ CI: 0.39–0.81）。
不同抗-TNF藥物相比，英夫利西單抗治療潰瘍性結腸炎患者的嚴重感染風險低於阿達木單抗（相對風險RR=0.57, 95％ CI: 0.33-0.97），但兩種抗-TNF藥物治療克羅恩病的嚴重感染風險相似（相對風險RR=0.91, 95％ CI: 0.49–1.70）。
新型生物製劑和托法替尼的安全性比較數據較少。
總之，與抗-TNF藥物單藥治療相比，抗-TNF藥物聯合治療（尤其是聯用糖皮質激素）的嚴重感染的風險較高，而免疫抑制劑單藥治療的風險較低。
未來需要進行更多研究，以評估新型生物製劑和小分子藥物治療IBD的安全性比較數據。
啟示和影響：
這項納入15項隊列研究的系統評價和薈萃分析，對抗-TNF藥物，新型生物製劑和免疫抑制劑治療IBD的嚴重感染的相對危險性進行了比較。
首先，與抗-TNF單藥治療相比，抗-TNF+免疫抑制劑的聯合治療一定程度增加了嚴重感染風險（19％）。
其次，與免疫抑制劑單藥治療相比，抗-TNF藥物單藥治療的嚴重感染的風險增加了64％。抗-TNF藥物和慢性糖皮質激素的嚴重感染的風險可能相似。
第三，在IBD患者中，目前缺乏抗-TNF藥物與新型生物製劑、靶向小分子之間的安全性比較數據，這是一個關鍵的證據缺口。
上述數據表明，免疫抑制劑的嚴重感染風險相對最低，抗-TNF單藥治療和慢性糖皮質激素治療的嚴重感染風險更高，而抗-TNF+免疫抑制劑聯合治療的風險又有一定程度增加。
新型作用機制生物製劑的相對安全性很有希望，但仍有待全面研究。
除了生物製劑和免疫抑制療法外，疾病本身的因素也與IBD患者嚴重感染的風險相關，例如嚴重疾病活動、老年、同時使用激素和麻醉鎮痛藥。
嚴重疾病活動可能會影響全身性免疫功能，腹腔感染（例如腹腔或肛周膿腫），營養不良或反覆服用激素，這些因素均會增加嚴重感染的風險。
這項研究觀察到，與抗-TNF單藥治療相比，與抗-TNF+免疫抑制劑聯合治療僅在一定程度上表現出更高的感染風險。
在新型生物製劑方面，這項研究檢索了評價維多珠單抗治療IBD安全性的多中心隊列研究。
Meserve等人的研究顯示，維多單抗單藥治療與聯合治療（維多珠單抗+免疫抑制劑）相比，嚴重感染的發生率相當（5.2 vs 5.8 /100患者-年）。
但是，一旦維多珠單抗治療方案（無論單藥還是聯合治療）中加入了糖皮質激素，發生嚴重感染的風險明顯更高。
這反映出需要糖皮質激素治療的患者病情更加嚴重，嚴重感染的風險也更高。
之前的證據顯示，聯合治療是誘導和維持IBD無激素緩解，降低相關併發症（如手術和住院）風險的有效治療策略。
通過有效控制疾病活動並維持無激素緩解，理論上聯合治療可以部分抵消帶來的嚴重感染風險，尤其是與IBD疾病活動直接相關的感染。
胃腸道感染（尤其是腹腔和肛周膿腫）是常見的嚴重感染類型，並且可能與IBD疾病活動有關。
這項研究還觀察到，與免疫抑制劑相比，抗-TNF藥物單藥治療的嚴重感染風險更高。
抗-TNF藥物和糖皮質激素與所有類型感染風險的增加均有關，但巰嘌呤主要與機會性病毒感染的風險有關，其中一些可能很嚴重，需要住院治療。
當分析嚴重感染的數據時，發現不同研究中關於抗-TNF單藥治療和巰嘌呤單藥治療的嚴重感染風險結果非常一致，這表明這可能接近藥物真正的感染風險，而不是由於疾病活動所帶來的混淆。
糖皮質激素經常被長期、過量用於IBD的治療，其中的原因之一是醫生和患者對激素的風險認識不足，而且醫生和患者不願意及時放棄。
這項研究發現，與抗-TNF藥物相比，長期使用糖皮質激素會增加IBD患者死亡和嚴重心血管不良事件風險，尤其是在克羅恩病患者中。
在過去的5年中，IBD的治療選擇有了相當大的擴展，例如其它作用機制的新型生物製劑（維多珠單抗，抗-白介素藥物）和靶向小分子藥物（托法替尼）。
在這些新型藥物中，部分藥物被認為具有更加精準的免疫抑制作用，而具有比抗-TNF藥物更好的安全性。
在臨床試驗中，接受維多珠單抗治療的IBD患者發生嚴重感染的風險與安慰劑相比沒有顯著增加，這歸因於其腸道選擇性的作用機制。
Lukin等人在一項IBD患者健康結局的初步研究中發現，維多珠單抗比抗-TNF藥物的嚴重感染風險更低，這種優勢在單藥治療的患者中最為明顯。
聯合療法（尤其是聯用糖皮質激素）似乎會抵消維多珠單抗對於抗-TNF藥物的任何潛在安全獲益。
總之，這項基於隊列研究的系統評價和薈萃分析，評估了IBD患者常用的免疫抑制療法所引起的嚴重感染相對風險。
與免疫抑制劑單藥治療相比，抗-TNF藥物單藥治療的風險更高。與抗-TNF藥物單藥治療相比，聯合治療的嚴重感染風險略高。
隨著幾種新型生物製劑和靶向小分子藥物的應用，有比較進行精心設計的現實世界安全性比較研究，以評估這些藥物的相關風險，尤其是在臨床試驗未覆蓋的人群和長期時間範圍內。
考慮到嚴重感染的風險，對於那些疾病相關併發症高風險的患者，應該採取積極的治療甚至聯合治療，而不是保守治療。
相反，應謹慎對待疾病相關併發症風險較低的患者，慎重考慮免疫抑制治療帶來的併發症風險（例如嚴重感染），權衡治療的風險和獲益。