本文原載於《中華醫學雜誌》2019年第16期
本文作者：張旻周新
哮喘患者發病的年齡分布呈兩頭高、中間低的"U"型曲線，即兒童哮喘形成第一高峰，而老年期是繼兒童期後的第二個哮喘發病高峰期。老年哮喘廣義上指年齡≥60歲（歐美國家標準為≥65歲）的符合哮喘診斷標準者；狹義則指≥60歲新發生的哮喘，不包括60歲前發病遷延至老年者。由於老年人生理功能衰退和對藥物的藥代動力學及耐受性存在差異，對其診治存在諸多特殊性。此外，由於併發症多、對氣流阻塞的感覺遲鈍等，導致老年哮喘的誤診率和漏診率高，治療效果差，病死率高。作為需引起特別重視的特殊哮喘類型，提高老年哮喘的認識，明確其診治策略至關重要。
一、老年哮喘的流行病學特徵
據2012年美國國民健康訪問調查（NHIS）報告，65~74歲老年哮喘發病率約為7.8%，≥75歲老年哮喘發病率約為6%[1]。包括中國在內的亞洲國家的患病率在3.9%~10.5%[2,3,4]。老年哮喘患者病死率比青年高，其可能原因包括高齡、吸菸及心血管、肺臟、腎臟等基礎疾病等。
二、老年哮喘的診斷及其特殊性
目前包括全球哮喘防治創議（GINA）在內的指南針對老年哮喘的診斷和管理策略提及較少，尚無國際統一的診斷及管理標準。原則上所有符合哮喘診斷標準且年齡≥60歲（歐美國家標準為≥65歲）者均可診斷為老年哮喘。然而，由於老年哮喘較青少年及普通成人哮喘具有其特殊性，使其診斷及鑑別診斷難度加大，漏診率及誤診率較高。造成老年哮喘的診斷特殊性有以下因素：
1．年齡對肺功能、氣道結構、免疫反應及氣道炎症的影響：
隨著年齡的增長，肺組織纖維化，肺彈性回縮力減弱，小氣道提前陷閉，導致閉合容積、殘氣量/肺總量等不斷增加，老年人呼吸肌力量相對薄弱，使其呼吸儲備能力下降。此外，老年人肺組織纖維化，肺泡數量相對減少，彌散面積減少，且老年患者多有不同程度氣道阻塞，易造成肺通氣/血流比失調。由於病程較長，老年患者常合併其他呼吸系統疾病，氣道重塑較兒童及青年人更明顯。上述因年齡本身導致的結構改變與哮喘導致的損害相互作用，使老年哮喘往往病情較重。
如同隨年齡增長的"免疫老化"，慢性全身炎症亦會發生"炎症老化"，包括白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎症介質增加[5]。雖然"免疫老化"及"炎症老化"對老年哮喘及氣道炎症的調節作用尚不明確，但為認知老年哮喘提供了新角度。嗜酸粒細胞在老年哮喘的發生髮展及治療預後中依然占據重要地位。研究顯示平均年齡在60歲的男性患者中，氣道高反應性與外周血嗜酸粒細胞計數呈正相關[6]；而老年哮喘患者外周血嗜酸粒細胞脫顆粒明顯少於青年人，超氧化物也呈下降趨勢[7]。與年齡相關的嗜酸粒細胞改變雖然存在，但其臨床意義及其與老年哮喘表型的關係尚不明確。研究表明，健康老人的氣道中性粒細胞增加，且老年哮喘患者痰中性粒細胞及相關細胞因子均高於年輕哮喘患者[8,9,10]。該現象可能與老年哮喘患者對糖皮質激素（簡稱激素）敏感性降低有關。
2．病史：
老年哮喘發病常傾向於常年發病或發作周期較長，冬季發病明顯多於一般哮喘，且典型發作性喘息較少，長期咳嗽、咳痰、胸悶、氣短較常見，呼吸困難、濕囉音及喘鳴音等也較青年人多。因此，詳實的病史採集，包括過敏史、起病時間、症狀描述、持續時間、促發因素及緩解情況等對其診斷意義重大，反覆發作性的喘息、咳嗽（尤其是夜間咳嗽）、呼吸困難、胸部緊縮感等症狀價值更大。但是，老年哮喘患者常伴發慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、慢性肺源性心臟病及呼吸衰竭等其他呼吸系統疾病，且大多合併高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管病、阿爾茨海默症、胃食管反流病等。這些疾病往往引起無特異性的呼吸系統症狀或使得患者對哮喘樣症狀認知及反應性降低，常導致誤診、漏診及治療不當，應注意加以排除。此外，老年人免疫功能低下，哮喘發作同時易並發肺部感染，進而並發呼吸衰竭、肺性腦病、多器官功能不全、休克等，是老年哮喘病死率高的一大原因。
3．客觀檢查：
主要包括支氣管激發試驗、支氣管舒張試驗、最大呼氣流速（PEF）及其變異率測定等。近年來脈衝震盪肺功能試驗在判斷不同氣道阻力中也發揮一定作用。但對於老年哮喘上述檢查均有一定局限性。首先，肺功能及肺結構老化現象的存在，對肺功能檢查及結果評判帶來一定難度；其次，老年哮喘患者往往具有基礎心肺儲備能力減弱、呼吸肌乏力、合併症較多及認知能力下降等特點，肺功能等客觀檢查配合度較差，無法按要求完成檢查，結果可靠性較差。有研究顯示約18.2%的老年患者無法正確完成肺功能檢查[11]。PEF檢測儀檢測結果可靠性尤其依賴患者自身的依從性、配合程度及操作正確性，而這些對老年人來說則是挑戰；支氣管激發試驗誘發哮喘發作風險較大、存在激動藥物的安全性等問題，限制了其廣泛開展；支氣管舒張試驗採用的支氣管擴張劑如沙丁胺醇、特布他林等在合併冠心病（尤其是近期有心梗或卒中）、高血壓、嚴重心能不全等老年患者中禁用，限制了其在老年哮喘診斷中的應用。對於上述局限性目前缺乏解決方法，亟需大規模研究及開發適用於老年哮喘的特殊客觀檢查或判定閾值。
4．生物標誌物：
血嗜酸粒細胞計數、痰液嗜酸粒細胞、血清IgE以及呼出氣一氧化氮（FeNO）等生物標誌物作為客觀指標，在哮喘診斷、治療和預後中均有一定價值。其中外周血嗜酸粒細胞最有價值，它較痰液嗜酸粒細胞更具可操作性、重複性和一致性；其絕對值較百分比意義更大，可作為診斷、治療及治療有效性的補充依據。其他生物標誌物如血清IgE和FeNO等，因缺乏有效閾值判定，尚未被多數指南收錄在哮喘診斷內容中。有研究顯示，在多重影響因素較正後，FeNO與年齡呈正相關，提示FeNO在老年哮喘中的截斷值不同於普通哮喘，但仍需進一步大樣本深入研究驗證[12,13]。
三、老年哮喘的管理策略
老年哮喘的本質依舊是慢性非特異性氣道炎症性疾病，其基本治療措施與哮喘相似。由於缺乏老年哮喘相關研究及對老年哮喘認識不足，其管理策略尚無統一標準。
美國國家哮喘教育和預防計劃（NAEPP）共識[14]指出哮喘管理的4個主要內容：（1）根據病史、體格檢查和客觀檢查明確哮喘診斷、哮喘分期及嚴重程度；（2）加強哮喘患者及家屬相關知識教育；（3）影響哮喘發生髮展的環境因素及合併症的管理；（4）藥物治療。Gibson等[15]提出對老年哮喘應強調"多維評估和管理"的概念，即針對患者年齡、吸菸史、過敏史、疾病嚴重程度、併發症及合併症等進行全面評估、明確診斷，而後採用個體化治療方案，包括藥物治療、患者教育、患者自我管理、提高依從性、儘可能降低藥物不良反應等方面。在美國胸科協會（ATS）對老年哮喘的評估和管理的工作報告同樣強調環境過敏源的清除，哮喘教育和自我管理教育以及藥物治療[16]。2018年GINA指南[17]針對老年哮喘的管理強調以控制症狀和減少未來風險為目標的同時治療合併症以及提高自我管理能力，但未明確提出區別於普通哮喘的管理方案。
由於老年哮喘的各種特殊性、異質性，強調其個體化治療尤為重要，包括：（1）藥物治療：哮喘的經典5步階梯治療方案。吸入激素治療是哮喘治療的主要藥物，應根據患者病情酌情加用β受體激動劑或茶鹼類藥物，同時密切關注並儘可能減少其可能引起的真菌感染、糖尿病、高血壓、骨質疏鬆等局部或全身不良反應。β受體激動劑應用在老年哮喘中要注意其可能引起心血管不良反應，因此伴有心腦血管疾病的老年哮喘患者β受體激動劑的使用應慎重。白三烯調節劑是目前除吸入激素外唯一可單獨使用的長期控制藥。藥物不良反應少，使用不受年齡限制，對症狀的改善大於肺功能改善，依從性較好，是激素及β受體激動劑的良好補充。抗膽鹼能藥不是哮喘控制的一線用藥，但是其心血管不良反應少，安全性較好，適用於有心腦血管疾病的老年哮喘患者。茶鹼類藥物常適用於不能耐受長效β2受體激動劑（LABA）及激素的哮喘患者，但需嚴格掌握適應證及劑量。新型生物製劑如抗IgE單抗、抗IL-5單抗在哮喘治療上已初見成效，有望在老年哮喘治療中發揮作用。（2）非藥物治療：由於老年哮喘患者有吸菸年數久、肺功能差、氣道重塑形成、疾病認知功能較弱、呼吸肌力量薄弱、依從性差、記憶力較差等因素，其疾病教育及自我管理尤其重要，包括戒菸、提高疾病認知、吸入裝置使用教育和監督、書寫哮喘日記習慣養成等。（3）併發症及合併症治療：包括最易混淆的慢阻肺及其他呼吸系統疾病、心腦血管疾病的治療等。
四、老年患者的哮喘與慢阻肺重疊（ACO）
吸菸者和既往吸菸的老年患者更易發生ACO，此時患者症狀更重，急性加重和住院風險更高，預後更差。目前國際認可的多國專家共識指出，≥60歲人群持續存在的氣流受限、嚴重的煙霧及生物燃料暴露史、有過敏病史或哮喘病史是ACO的三大主要特徵。及時識別老年患者有無ACO的存在，有助於改善患者預後。但是，由於ACO缺乏統一普遍接受的診斷標準，老年ACO更缺乏相應的診斷標準，臨床診療仍較困難。
總之，老年哮喘存在診斷及治療的特殊性，臨床上應予以重視，制定相對個性化的管理策略。此外，有必要將老年哮喘作為一種特殊類型哮喘單獨提出，提高臨床醫師對老年哮喘的認識及重視程度，促進相關研究的開展，完善診斷標準和管理策略，儘可能降低漏診率和誤診率，提高此類患者的預後和生活質量。
利益衝突
利益衝突所有作者均聲明不存在利益衝突
（參考文獻略）