作者：廣東省藥學會 中山市人民醫院 劉威
在2019年底，最吸引眼球的大事件必少不了「俄羅斯興奮劑醜聞」和「諾貝爾獎揭曉」。但是，這兩個看似八竿子打不著的領域背後其實存在著相當密切的聯繫。「什麼？諾獎竟然和興奮劑扯上關係？小藥師你喝多了吧！」別急，且聽本藥師慢慢道來。
興奮劑作為體育詞彙使用時是一個約定俗成的概念，與藥物學中的「興奮劑」概念並不完全一致，它不單指那些起興奮作用的藥物，實際上是對反興奮劑權威機構規定的所有禁用物質和方法的統稱。國際奧委會認為：「競技運動員使用任何形式的藥物，或以非正常量及不正常途徑攝人生理物質，企圖以人為的或不正常的方式提高競技能力，即被認為使用興奮劑」。自從在1962年，國際奧委會在莫斯科通過了一項反興奮劑的決議開始，興奮劑和檢測手段之間的「鬥法」便拉開了帷幕。隨著醫藥科技的進步，產生了大量的新藥物應用於各類疾病治療。但某一種新藥只有經過不斷的使用和驗證，證實其既能提高成績，又對身體產生傷害，才能被確認為是興奮劑而宣布禁用。其次，當某種藥物被確認為興奮劑後，還必須研究出可靠的檢測技術作保證，才能確認運動員是否使用了興奮劑。例如，2019年諾貝爾生理學/醫學獎的獲獎研究成果轉化而來的藥物——促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO），就是因長期無準確可靠的檢測方法而被運動員廣泛使用的流行興奮劑之一。
註：根據文獻[1]圖修改
促紅細胞生成素（EPO）是肝腎分泌的一種糖蛋白，可以與表達在紅細胞表面的受體結合以刺激紅細胞增殖、分化成熟，使人體可以對抗一定程度的缺氧。EPO於1950年首先在血循環中被發現，1985年利用基因工程技術開始工業化生產重組人促紅細胞生成素並開始用於臨床實驗，最終於1989年在美國正式批准其上市應用於貧血的臨床治療。而EPO上游的調控因子——低氧誘導因子（HIF），顧名思義，這是一種作為機體感受到低氧環境刺激後產生的蛋白分子。通俗地說，它就是一種「開關」，一旦身體里氧氣含量過低，機體就會打開調控機制產生HIF，接著促進EPO的生成和紅細胞的產生，保持氧氣的濃度在合理的範圍內。它的作用效果最典型的例子，就是高海拔地區生活的人們，EPO和紅細胞水平均明顯增加，以適應低氧環境。現今，以HIF為作用靶點的藥物——羅沙司他已應用於臨床。這是全球首個商品化上市的低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI），作為國家1.1類新藥目前已通過中國藥品監督管理局優先評審批程序，超越美國、日本及歐洲率先在國內獲批上市，用於透析患者腎性貧血治療。
了解了EPO和HIF的作用機制，再來談興奮劑問題就容易理解了。體內氧氣越足，理論上產生的能量就越多。尤其是對耐力的提升至關重要。很久之前，體育界就在用各種辦法增加血液紅細胞總量和攜氧能力，從而增強運動能力。從賽前輸血，到高原訓練，目的都是增加血液中的紅細胞數量。每個人的體液中都存在EP0，內生EP0和基因重組生產的EP0在分子結構和生理活性上幾乎沒有區別，用常規的檢測手段很難界定。所以，整個1990年代的十年，EPO都是「安全」的禁藥。如美國自行車運動員，7屆環法冠軍阿姆斯特朗曾公開承認自己長期使用EPO來提高成績。反興奮劑組織早在90年代初就把EPO列為了禁藥，但是，直到2000年，靠譜的EPO檢測方法才出現。實際上直到最近，更嚴格和更先進的血檢才基本杜絕了EPO在運動場上的泛濫。如何能夠更加隱蔽的增加機體攜氧能力，避開現有檢測條件的新藥物又進入了視野。可以預見，同樣用來治療腎病性貧血的羅沙司他等新型藥物，基於其未顯著提高EPO水平、檢測手段不成熟等特點，極有可能成為某些運動員的新寵，值得反興奮劑機構及工作者警惕及重視。
後記：在去年年底（2019年12月9日），世界反興奮劑機構(WADA)執行委員會在瑞士洛桑舉行會議，認為俄羅斯反興奮劑機構違反反興奮劑規定章程，禁止俄羅斯在未來四年參加大型國際賽事，包括奧運會和世錦賽。這一新聞頓時引爆了體育界和公眾視野。其實，這只是自競技體育誕生以來，反興奮劑工作中的一個縮影。可以預見，隨著醫藥科學的進步，興奮劑在體育界的使用會向更隱蔽、更難以檢測的方向發展，興奮劑與反興奮劑的「戰爭」仍將繼續。
參考文獻:
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審稿專家：廣東省藥學會 中山市人民醫院 劉銳鋒
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