食管鱗癌是較為常見的一種惡性腫瘤，與肺癌及乳腺癌相比，食管癌的進展相對比較緩慢，患者的5年生存仍然不容樂觀。近期，Lancet Oncology雜誌公布了PD-1抑制劑——納武利尤單抗二線治晚期食管鱗癌的療效及安全性（ATTRACTION-3研究），筆者對全文進行摘要編譯，與讀者分享。
作者：醫學仁心
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研究背景
食管癌分別位居全球癌症發病率和死亡率的第七位和第六位。轉移性食管癌患者的5年生存率僅有8%。鱗癌是主要的病理類型，與腺癌的分子特點完全不同。氟尿嘧啶聯合鉑類藥物是食管鱗癌患者的一線治療方案，進展後二線治療可以選擇紫杉醇或多西他賽，但療效有限且與較大的不良反應有關。免疫檢查點抑制劑(ICIs)已經被證實在後線肺鱗癌及頭頸部鱗癌中安全、有效，前期一項2期研究發現，納武利尤單抗二線治療對氟尿嘧啶聯合鉑類藥物失敗或不可耐受的食管鱗癌患者有較好的抗腫瘤活性。這項3期臨床比較了納武利尤單抗或化療二線治療晚期食管鱗癌的療效及安全性。
研究方法
這是一項開放標籤的、隨機3期臨床試驗，共納入全球90家醫院。主要入組標準包括：病理確診的食管鱗癌或腺鱗癌；既往接受過氟尿嘧啶及鉑類聯合治療進展或不可耐受；至少有1個可評估病灶；PS評分0-1分且有足夠的組織進行PD-L1的檢測。有症狀腦轉移及含有自身免疫性疾病的患者不能入組；入組前28天接受放療的患者同樣不能入組。符合入組標準的患者按照1:1的比例隨機分為納武利尤單抗組(240mg，靜滴，每2周一次，6周一個療程)或化療(紫杉醇100mg/m2，每周一次，連續使用6周休息1周，或多西他賽75mg/m2，每3周一次)，直至疾病進展、出現不可耐受的毒性反應或患者撤銷知情同意。疾病進展後，若研究者認為患者可以從原有的治療中繼續獲益，則允許繼續治療。PD-L1的檢測採用28-8抗體。研究的主要終點為OS，次要研究終點為研究者評估的ORR、PFS、至反應出現時間及反應持續時間。預設的亞組分析包括探索PD-L1表達水平(分別以1%、5%和10%作為截斷值)、年齡(65歲作為截斷值)、性別、種族(亞裔及非亞裔)、PS評分、既往食管癌手術史及吸菸史與患者OS的關係。
研究結果
自2016年1月至2017年5月，分別有210例和209例患者隨機接受納武利尤單抗或化療(圖1)。至2018年11月數據截止時，納武利尤單抗組和化療組的中位隨訪時間分別為10.5個月和8.0個月。兩組患者之間的臨床病理特點均衡可比。
圖1 患者入組流程圖
結果顯示，納武利尤單抗組的OS為10.9個月(95% CI, 9.2–13.3個月)，優於化療組的8.4個月(95% CI, 7·2–9·9個月)，疾病進展風險降低23% (HR=0.77, 95% CI,0.62–0.96, P=0.019)(圖2)。兩組12個月及18個月的OS率分別為47% vs. 34%和31% vs. 21%。(圖2)
圖2 兩組的OS
就次要研究終點而言，納武利尤單抗組和化療組的ORR分別為19%和22%，中位反應持續時間在納武利尤單抗組更優(6.9個月vs. 3.9個月)。數據截止時，納武利尤單抗組和化療組分別有89%和84%的患者出現疾病進展，中位PFS分別為1.7個月和3.4個月(HR=1.08, 95% CI, 0.87–1.34)，納武利尤單抗組和化療組6個月、12個月的PFS率分別為24% vs. 17%和12% vs. 7%。(圖3)
圖3 兩組的PFS
就安全性而言，兩組分別有18%和63%的患者出現治療相關的3度及以上不良反應，納武利尤單抗組和化療組最常見不良反應分別為貧血和中性粒細胞下降。分別有16%和23%的患者出現嚴重不良反應。兩組因嚴重不良反應導致治療延遲的比例分別為39%和50%。共有5例患者因治療相關的不良反應導致死亡，納武利尤單抗組和化療組分別有2例和3例。
圖4 兩組治療相關的安全性事件
在預設的亞組分析中，PD-L1表達＜1%和≥1%的患者接受納武利尤單抗治療的中位OS均為10.9個月，接受化療的OS分別為9.3個月和8.1個月。
研究結論
在晚期食管鱗癌的後線治療中，納武利尤單抗治療與更好的OS有關，且展現了更好的安全性，可能代表了這部分患者二線新的標準治療。
參考文獻：Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506–1517. doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6