作者：張一帆
據世界衛生組織（WHO）通報，胃癌2018年造成全球783,000人死亡，是全球第六大常見癌症。在我國，胃癌僅次於肺癌和乳腺癌，位居癌症發病率第三位。國家衛生健康委員會發布的《胃癌診療規範（2018年版）》數據表示，我國每年新發胃癌患者有近50萬人，相當於每天有近1400人被確診。面對胃癌威脅，全球的醫生和研究者們一直在努力抗擊，並取得了累累碩果，本文將匯總並梳理2019年度胃癌領域研究大進展！
一、化療藥物研究
TAS研究——晚期胃癌二線化療研究
TAS-102是一種口服細胞毒抗腫瘤藥物，2019年2月美國FDA批准其用於後線治療成人轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌，並且美國國立綜合癌症網絡（NCCN）胃癌臨床實踐指南將TAS-102列為轉移性胃癌後線治療的標準方案。
全球110個醫院參與開展研究，共507名胃腺癌和胃食管交界患者，隨機2:1分配至TAS-102實驗組和安慰劑組。研究表明，TAS-102實驗組患者的OS率（5.7個月）明顯高於安慰劑組（3.6個月），TAS-102實驗組在有效率和疾病控制率方面也顯著高於安慰劑組。但TAS-102在無進展生存期方面的改善較不明顯，實驗組為2個月，安慰劑組為1.8個月，結果存在統計學意義。
TAGS研究總生存期（OS）曲線圖
2019年ASCO大會上發布了4項TAGS的相關研究：
1. TAS-102能很好地維持mGC/mGEJC患者的生活質量
2. TAS-102對高齡患者（≥65歲）安全有效
3. TAS-102對mGEJC患者安全有效Abs4038. TFTD對mGEJC患者安全有效
4. TAS-102在mGC/mGEJC和mCRC中顯示出一致的安全性及耐受性
TAS-102治療晚期胃癌的Ⅱ期研究：
研究表明，TAS-102對疾病控制率65.5%，中位無疾病進展生存時間為2.9個月，中位總生存時間為8.7個月。轉移性胃癌後線治療藥物一直屬於十分匱乏的狀態，TAS研究在轉移性胃癌領域取得的突破為轉移性胃癌後線治療增添了有價值的臨床治療選擇。
SOX-GC研究—替代SP研究
SOX方案即S-1聯合奧沙利鉑，由奧沙利鉑替代順鉑的治療效果更具優勢，尤其對於瀰漫型胃癌患者來說，SOX方案安全性及耐受性更好，並且延長了患者的生存期。
2019年ASCO大會上，徐瑞華教授報告了「S-1聯合奧沙利鉑對比S-1聯合順鉑作為晚期瀰漫型或混合型胃/胃食管連接腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究（SOX-GC）」的結果。
研究設計（OS:總生存；ORR:客觀緩解率；TTF:至治療失敗時間；TTP:至進展時間）
576名晚期瀰漫型或混合型胃/胃食管交界處腺癌患者參與研究，隨機以1:1的比例分為兩組，即S-1聯合奧沙利鉑（SOX）組（S-1：40-60 mg，bid，d1-14，q3w；奧沙利鉑：130 mg/m2，d1，q3w）或S-1聯合順鉑（SP）組（S-1：40-60 mg，d1-14，q3w；順鉑：60 mg/m2，d1，q3w）。
研究表明，SOX組和SP組患者的OS分別為13個月和11.8個月，PFS分別為5.7個月和4.9個月，TTF分別為5.2個月和4.7個月，SOX組患者情況優於SP組。並且SOX組患者的發熱、貧血、噁心嘔吐、食慾下降等不良反應發生率低於SP組，其總體毒性更小，但是SOX組≤2級感覺神經毒性（41.6%對12.2%）和肝功能異常的發生率高於SP組。
SOX方案或可成為治療晚期瀰漫型或混合型胃/胃食管交界處腺癌患者的標準一線治療方案。
老年患者減量化療研究
目前大部分胃癌的研究使用70歲之內的研究對象，但是70歲以上的人群占整體發病群體的30%～50%，對於老年人群該如何制定治療方案？標準方案、減少藥物種類或者降低藥物劑量的三種選擇哪一個更適合老年群體呢？
2014～2017年，英國的61個癌症中心514例患者參與隨機實驗。研究者在既往的pick-the-winner研究中對比了EOX vs XELOX vs Cap單藥方案，發現XELOX方案最優，於是以選用該方案進行了研究。
研究對象選擇高齡或體弱的的晚期胃和食管癌患者，他們不適合接受EOX治療，但可以接受XELOX方案治療，將患者隨機以1:1:1分配至劑量A組（Ox 130 mg/m2，d1，Cap 625mg/m2 bid，d1~21，q21d），B組（A組劑量的80%）或C組（A組劑量的60%），第9周時進行OUT（Overall Treatment Utility）評分。結果顯示，B組PFS非劣效於A組（HR=1.09，CI 0.89~1.32），C組PFS也非劣效於A組（HR=1.10，CI 0.90~1.33）。C組的不良反應發生率最低，OUT也優於A組和B組。
研究表明，C組的患者遭受的毒性更低且預後更佳，在分析患者年齡、身體狀態和PS後，發現即使是年輕，體質較好和PS偏優的患者，也並沒有通過高劑量得到更好的治療效果。
二、免疫治療研究
Keynote-062研究
一直以來，關於胃癌一線PD-1/L1單抗聯合化療的研究熱度高居不下，其中KEYNOTE-059的隊列2（化療聯合帕博利珠單抗（PD-1單抗，Pembrolizumab））和隊列3（帕博利珠單抗）研究取得了顯著的成效。研究發現隊列2的實驗組患者，其客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達到60%和92%。其中PD-L1陽性患者ORR 達68.8%，PD-L1陰性患者ORR 達37.5%。所有研究對象的中位腫瘤緩解持續時間（DOR）4.6個月、中位無疾病進展期（PFS）為6.6個月，中位總生存期（OS）為13.8個月。在隊列3中，PD-L1陽性患者ORR為26%，DCR為36%，77%的患者腫瘤靶病灶有縮小，中位PFS為3.3個月，中位OS為20.7個月。
由於KEYNOTE-059取得了令人激動的結果，因此研究人員開展了一項針對不可手術切除的晚期胃癌的III期臨床研究KEYNOTE-062。KEYNOTE-062研究對象選取了局部晚期、不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌，HER2陰性，PD-L1 CPS≥1。
患者隨機1:1:1分配：
P組：接受帕博利珠單抗單藥 200mg q3w（至多35個周期）；
P+C組：帕博利珠單抗 200mg q3w（至多35個周期）聯合化療；
C組：安慰劑+化療組。
KEYNOTE-062的臨床試驗結果表明，帕博利珠單抗或化療能夠給PD-L1+（[CPS] ≥1）胃癌/胃-食管交界處癌患者帶來總生存期獲益，帕博利珠單抗vs 化療顯示非劣效，達臨床終點；但帕博利珠單抗聯合化療 vs 化療，（[CPS] ≥1 或 10）患者PFS/OS並無顯著性差異，未達到臨床終點。
2019 ASCO公布了主要數據結果，在CPS≥1的患者中，P組對比C組的中位OS分別為10.6 vs 11.1個月(HR=0.91;95%CI 0.69~1.18;P=0.162)，研究達到既定的非劣效性條件（HR 1.2）。亞組分析顯示，各個亞組中，P組均非劣效於C組。進一步分析CPS≥10的患者中，P組顯著優於C組，HR 0.69（0.49~0.97）。
MSI-H subgroup研究
2019 ESMO會議上，報導了KEYNOTE-062研究中MSI-H狀態對療效的影響，選取50例MSI-H患者，其中有32例為CPS≥10分者。
帕博利珠單抗對化療的研究結果表明，非MSI-H人群的數據幾乎等同於總體人群數據，對於接受胃癌的一線治療的MSI-H晚期人群來說，帕博利珠單抗優於化療十分明顯，患者OS的HR分別為0.29和0.21，特彆強調的是幾乎無生存曲線的交叉現象，雖然實驗樣本量不大（實驗組14例，對照組19例），該研究仍充分證明了MSI-H人群是胃癌免疫治療的優勢人群。
帕博利珠單抗＋化療對比化療研究顯示，帕博利珠單抗聯合化療結果同樣優於單純化療（實驗組17例，對照組19例），OS的HR分別為0.37和0.26；帕博利珠單抗＋化療的ORR也有了明顯提高，可達64.7%。
但值得注意的是，在初期治療的前6個月階段里，MSI-H患者出現兩條交叉的生存曲線，帕博利珠單抗＋化療對比單純化療的總實驗群體以及帕博利珠單抗對比化療的MSI-H人群中並未出現該情況。因此即便是MSI-H人群，治療是增加化療也可能出現減少生存獲益的情況。
總體研究表明：對於晚期胃癌的MSI-H人群，一線帕博利珠單抗治療無論單藥還是聯合化療，生存獲益均優於單純化療，且單藥獲益更加明顯。
REGONIVO研究
REGONIVO研究是規模比較小的Ib期研究，主要研究對象是胃癌和腸癌患者，研究選取2線及以上治療失敗的兩種癌症患者各25例，選取的患者均屬於比較特殊、多線治療失敗或者現有治療效果差的情況。
研究初期為確定瑞戈非尼的合適劑量，採用3+3方式，包括80 mg、120 mg和160 mg 3個劑量組，周期為連續使用3周+休藥1周，PD-1抗體3 mg/kg，2周一次。
初期探索研究表明，160 mg瑞戈非尼的單藥標準劑量在藥物聯合使用時毒副作用較大，最終研究推薦劑量為120 mg，整個治療過程中藥物耐受性較好，但部分患者由於出現3級皮疹，因此劑量改為80 mg，最終接受瑞戈非尼120 mg和80 mg劑量的患者各接近一半，PD-1抗體劑量在治療過程中未做調整。
瑞戈非尼不同劑量人群治療反應情況
REGONIVO研究效療引起廣泛關注，因為所有患者的客觀反應率（ORR）達到40%，研究的初步結果表明，瑞戈非尼聯合PD-1抗體治療時，在瑞戈非尼80 ~120 mg劑量範圍內，安全性和療效均較好，為PD-1免疫治療的進一步研究提供了新的思路和方向。
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