張薇教授：濾泡性淋巴瘤的治療踏上新征程

導讀

濾泡性淋巴瘤(FL)於2014年開始出現眾多可供選擇的靶向藥物，對其治療方式的研究同時進入新的歷程。在2020年第六十一屆ASH北京傳達會期間，北京協和醫院張薇教授就FL新藥的最新研究進展和移植的選擇進行了全面而深度的解讀。

新型藥物所面臨的挑戰

在考慮對FL患者使用新藥時，需要考量患者個體化的生存特點，藥物的安全性、耐受性、療程以及預後等。現今新藥的研究從FL的生物學特徵尋找靶點（如下圖）。85%的FL患者表達BCL-2基因突變，因此BCL-2突變也被稱為FL的第一個打擊，其次還有表觀遺傳學、BCR和其他細胞表面通路激活以及腫瘤免疫和微環境。無論從哪個預後指標進行評估，總有10-20%的FL患者屬於高危人群。

在過去20年間，相關研究顯示，免疫化療藥物取得尚佳的治療效果，R-CHOP+R維持治療的中位無進展生存期(PFS)為10.5年；10年總生存率(OS)為80%；FOLL05研究中R-CHOP方案的8年OS高達83%。

3期研究結果顯示利妥昔單抗聯合來那度胺(R2)治療新診斷FL與免疫化療（利妥昔單抗聯合化療）的療效相當，CR分別為58%和55%，3年PFS分別為77%和78%。與利妥昔單抗單藥和來那度胺單藥相比，療效均翻倍。且R2方案的毒性減小，其中中性粒細胞減少和粒缺性發熱等不良事件明顯減少。因此2019年NCCN指南將R2方案列為一線治療選擇。

各類新型藥物的研究進展

PI3K抑制劑

首個PI3K抑制劑idelalisib單藥治療復發/難治(R/R)惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)的適應症於2014年獲批。該藥針對3線以上的復發患者有效率高達57%，但需要關注idelalisib的嚴重副作用。目前已上市的3種作用於不同催化亞基的PI3K抑制劑的療效相當，副作用各有不同。

BTK抑制劑

BTK抑制劑伊布替尼在慢性淋巴細胞白血病和華氏巨球蛋白血症的治療中都取得卓越的療效，但對R/R FL的療效不理想，總緩解率（ORR）僅20%，CR僅為11%。伊布替尼聯合R2一線治療FL顯示一年內疾病進展率較高，12個月PFS為80%，且毒性反應發生率顯著增加，患者中82%出現皮疹且其中36%為三級以上，50%需要劑量調整，乏力、腹瀉、粒細胞減少的發生率均出現增加。

BCL-2抑制劑

儘管FL的BCL-2表達率高，但是BCL-2抑制劑Venetoclax治療FL的初步療效欠佳，遠遠不如套細胞淋巴瘤，單藥CR僅為14%，可能是由於雙/多打擊的原因。未來FL治療中，應聯合其他靶向或單抗藥物。

EZH2抑制劑

20%的FL患者存在激活的EZH2基因突變，從而增強組蛋白3K27me3基因表達以阻止GC退出，導致GC增生和淋巴管生成。EZH2抑制劑tazemetostat的II期研究結果顯示出令人鼓舞的療效，EZH2突變患者的ORR高達82%，且24個月內出現疾病進展(POD24)患者的療效與非POD24患者相當。

其他免疫治療

抗體藥物偶聯物(ADC)Polatuzumab vedotin(Pola)和loncastuximab tesirine的療效在CR上均好於以上提到的新型靶向藥物，CR率分別為45%（聯合利妥昔單抗）和53%。但是在新藥時代，異基因移植的移植物抗腫瘤（GVT）作用仍然是R/R FL治癒的重要手段。而能與異基因移植抗衡的就是CAR-T治療和雙特異性抗體。尤其是CAR-T，無論是CR率還是緩解時間都可與異基因移植抗衡。但是，CAR-T治療的安全性和生存數據仍需長期隨訪觀察。

全人源雙特異性抗體REGN1979治療R/R FL的有效率高達100%，CR率80%，370天隨訪中無患者出現復發。雙特異性抗體Mosunetuzumab治療iNHL的研究數據顯示，Mosunetuzumab對利妥昔單抗和化療雙重耐藥、POD24和PI3K抑制劑耐藥患者的療效非常出眾，而且3級CRS和CRES的發生率低至1.1%，無4級發生。

小結

新藥時代，FL治療的主要思考：

至今除異基因造血幹細胞移植外尚無其他可治癒的藥物和方案；
但多數患者重視免疫化療的長期生存率；
新藥不僅要比免疫化療安全低毒，還要改善疾病的預後；
對於FL的預後指標尚不理想，但無論任何預測指標均提10-20%高危人群，新藥對於這部分人群可能更重要；
將來的研究尚需尋找免疫和基因的生物學標記識別化療耐藥人群，適合新藥或聯合治療同時識別可從新藥中獲益的人群。

「老瓶裝新酒」——抗CD20抗體的改造

Tositumomab(Bexxar)於2003年被FDA批准上市，2014年退市。該藥所使用的放射性碘131使OS未獲益且出現繼發白血病死亡率升高的現象。

Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin)安全性高，治療效果較理想。初治FL誘導後該藥可促使77%的部分緩解(PR)患者轉為完全緩解(CR)。針對R/R FL的挽救治療，Ibritumomab Tiuxetan與利妥昔單抗相比，ORR分別為80%和56%，CR分別為30%和16%。該藥已於2009年獲批一線治療用藥。

第二代抗CD20單抗obinutuzumab(Gazyva，GA101)聯合來那度胺治療晚期初治FL的近期CR率高達94%，2年PFS高達96%。GADOLIN研究結果顯示，相比苯達莫司汀單藥，obinutuzumab聯合苯達莫司汀誘導後序貫obinutuzumab維持方案延長了利妥昔單抗難治性iNHL患者的總生存期。

移植的選擇

靶向治療時代，FL自體和異基因移植均呈減少趨勢。

前瞻性對照GITMO-IIL研究的13年隨訪結果顯示，一線自體移植相比R-CHOP顯著增加CR和分子學緩解率，延長PFS和EFS，但由於一線移植前大量化療導致第二原發腫瘤發生率高，長期死亡率與治療相關；FL患者復發後再進行移植也可以獲得很長的PFS，所以造成一線移植OS沒有獲益。

二線挽救治療序貫移植時，移植前FLIPI評分和移植前利妥昔單抗是否敏感可影響預後。國際血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)和國家淋巴癌研究中心(NLCS)的數據顯示：POD24所有患者序貫自體移植相比未移植的5年OS分別為67%和60%，且復發後1年內移植療效更佳。德國GLSG1996和GLSG2000研究結果顯示POD24患者序貫自體移植可顯著改善預後。另外，研究顯示POD24患者瀰漫性大B細胞淋巴瘤轉化的發生率很高，序貫移植可顯著獲益。

自體與異基因移植該如何選擇呢？NCCN的（回顧性）數據顯示，自體移植在OS上優於異基因移植，但是如果某一個中心可以把異基因移植的併發症處理的非常好，如MD安德森癌症中心（如下圖），非清髓異基因移植的生存是可以優於自體移植的。