李劍教授：急性髓系白血病的治療與時俱進

導讀

隨著靶向藥物的出現和發展，急性髓系白血病（AML）的治療模式發生了巨大的改變。2020年第六十一屆北京ASH傳達會上，北京協和醫院的李劍教授就AML治療中的新藥使用和微小殘留病（MRD）監測在臨床實踐中的應用做了權威解讀和深度剖析。

6種新藥在AML治療中的應用

使用各類新藥時，需要注意以下4點：

1.什麼人應該用？（who）

2.什麼時候用？（when）

3.怎麼用？（how）

4.用藥時需要注意什麼？（warning）

FLT3抑制劑

FLT3（Fms-like tyrosine kinase, FMS樣的酪氨酸激酶3）屬於III型受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase III, RTK III）家族成員，FLT3的激活突變在AML的發生及疾病進展中起到十分重要的病理作用。它主要有兩種突變形式：在跨膜區的內部串聯重複（internal tandem duplication, ITD）突變和在活化環中的點突變（point mutation in the activation loop, TKD點突變）。

目前FLT3抑制劑主要有第一代的非特異性多激酶酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼、米哚妥林）和第二代的以FLT3為主要靶點的酪氨酸激酶抑制劑（如奎扎替尼、吉列替尼）。根據作用機制不同，FLT3抑制劑可分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者最重要的區別是Ⅰ型對TKD突變有效而Ⅱ型對TKD突變無效。

下表總結了四種常用FLT3-TKI的使用要點：

FLT3-TKI在使用時需要注意其耐藥問題，常見有FLT3 TKD突變D835（Ⅱ型）和F691（Ⅰ型），其他的合併突變異常包括：NRAS、BCOR、STAG2、CEBPA、ASXL1突變，RAS/MAPK通路異常（NRAS、PTPN11、KRAS、CBL）和BCR/ABL融合突變。FLT3抑制劑耐藥時應進行上述基因的篩選，特別是RAS/MAPK。

IDH1/2抑制劑

目前國內IDH1突變率約為7%，IDH2突變率約為10%，且二者的突變較均一。

下表總結了IDH1/2抑制劑的使用要點：

維奈托克（venetoclax，VEN）

維奈托克是一種口服的BCL-2抑制劑，適用人群為初治不適合強化治療的老年AML患者，適用於初治老年AML的聯合化療，可聯合去甲基化藥物（HMA）或者小劑量阿糖胞苷（AraC）。

在使用維奈托克時，需要注意以下幾點：

警惕腫瘤溶解綜合徵：一般建議在白細胞＜15x10⁹/L後開始使用。
飯後30min服用。
如果聯合HMA（例如AZA 75mg/m² d1-7）：100g d1, 200mg d2, 400mg d3-28。
如果聯合小劑量AraC (20mg/m²d1-10) : 100mg d1, 200mg d2, 400mg d3, 600mg d4-28。
D21-28複查骨髓，如果增生低，且原始細胞＜5％，建議暫停VEN，加用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。
後續療程中，如有4級粒細胞減少，VEN可以減量為d1-21或者d1-14。
聯合氟康唑，劑量減半(200mg/d)；聯合氟立康唑或泊沙康唑，劑量減75％(100mg/d)。
腎小球濾過率估計值（eGFR）＞30ml/(min×1.73m²)，無需減量。
3-4個療程無效，可以停藥。

Glasdegib

Glasdegib是一種口服Hedgehog SMO抑制劑，適用人群為＞75歲的不適合強化治療的ND-AML。Glasdegib常聯合LDAC誘導治療（OS: 8.8個月 vs 4.9個月；CR/CRi/MLFS: 26.9% vs 5.3%）。其使用劑量為100mg qd。常見不良反應包括胃腸道反應、味覺障礙和乏力等。

CPX-351

CPX-351是一種脂質體化的柔紅黴素/阿糖胞苷（5:1）複合物。用於治療相關性AML及AML伴骨髓增生異常的初治AML（CPX-351 vs 3+7: OS 9.56個月 vs 5.95個月；CR/CRi 47.7% vs 33.3%），對於HMA治療後轉為AML的患者療效較差。常用於一線誘導和既往未接受HMA治療者。劑量為100U/m²d1, 3, 5。其不良反應與3+7方案相似。

gemtuzumab ozogamicin（GO）

GO是抗CD33單抗-卡奇黴素的偶聯物，適用於表達CD33的初治AML患者，可顯著降低復發風險，改善OS，對低危患者療效最佳。常用於一線誘導。使用方法為3mg/m² d1, 4, 7誘導，3mg/m²d1鞏固。使用時需要注意其血小板減少和出血風險。

整體來看，近幾年新藥應用的趨勢為從難治復發時使用到成為一線藥物或在維持治療時使用，從作為單藥使用到聯合其他藥物使用，適用對象也從老年人群擴大到對年輕人群也適用。但與此同時，我們還需要注意新藥高昂的價格帶來的經濟負擔，如一個療程米哚妥林需要14.3萬人民幣，吉列替尼需要17.6萬人民幣，Enasidenib需要20.1萬人民幣，Ivosidenib需要21.4萬人民幣，CPX351需要31.1萬人民幣。

目前，國內對AML的治療主要採用傳統的「3+7」方案。對於AML未來的治療，最重要的是誘導分層，誘導治療不能像傳統那樣僅僅是「3+7」方案，而是要根據其分子學改變選擇「3+7+X」方案，這個X就取決於靶基因的突變狀態。這個X還可以用於維持治療。當疾病復發時，我們需要重新進行分子學檢查，確定是否有新的靶點出現，以選擇更好的藥物治療。

事實上，老年患者的治療同樣可以如此選擇治療方案。目前老年患者治療的一個重點是根據老年患者的狀態進行分層，從而判斷是否適合「3+7」治療方案。在未來，我們可能僅依據分子學改變即可做出選擇。同時，未來的治療目標也將發生變化。我們的治療目標將不僅僅是「治癒」和「姑息」，中間還會有「持續帶瘤狀態」。

臨床實踐中AML的MRD評估

MRD的意義

不論是初治、復發、強化治療、移植還是非強化治療人群，無論是誘導前、鞏固後、移植前還是移植後，無論用流式細胞術、qPCR、NGS還是ddPCR，MRD陰性都具有更好的DFS、更低的復發率和可能更好的OS。

選擇MRD檢測方法/靶點的「S」原則

我們在選擇MRD檢測方法/靶點時需要遵守以下原則（簡稱為「S」原則）：

Specificity-特異性

選擇的最佳靶點是白血病細胞獨有而其他細胞沒有的靶點，如PML-RARA融合基因、CBF融合基因（RUNX1-RUNX1T1，CBFB-MYH11）和NPM1突變。而不只白血病細胞有，其他細胞也有的突變則不適合作為靶點，如DTA突變（DNMT3A/TET2/ASXL1）,它們在潛質未定的克隆性造血(CHIP)患者中亦可以出現。對於白血病細胞有但大部分正常細胞沒有的突變點，可作為一般適合靶點，如LAIP(Leukemia Associated ImmunoPhenotypes)-DfN(Different from Normal)

Sensitivity-敏感性

目前流式細胞術檢測MRD的敏感性約為0.1%，qPCR為10^-6~10^-4，ddPCR為10^-2~2×10^-4，NGS約為1%，矯正後NGS可達0.1%左右。

Stability-穩定性

檢測靶點能夠在不同階段都保持穩定，可始終提示白血病細胞。而免疫表型在治療後或復發時可能會不同於診斷時檢測的免疫表型，診斷時FLT3/TP53突變在復發後經常丟失，極少數患者復發時會丟失NPM1突變，故免疫表型、FLT3/TP53突變和NPM1突變作為檢測靶點可出現假陰性情況。

Subtype-亞型

Sample-樣本

Standardization-標準化

Study-研究驗證

目前有各種MRD檢測方法的臨床驗證。GIMEMA試驗發現，中危患者通過MRD驅動後發現，MRD陽性的患者接受異基因造血幹細胞移植後可以顯著提高其長期生存，即MRD狀態可用於中高危患者異基因造血幹細胞移植驅動的指標。

MRD檢測的另一個趨勢是多種檢測方法的整合，如NGS+流式整合可進一步提高MRD的意義。

MRD未來的方向

在未來，MRD的方向應為現有檢測方法的標準化，尋找新的合適的個體化靶點，多種方法的整合-組合式MRD，新的檢測方法如質譜流式、WES、RNAseq和單細胞測序等的應用以及基於MRD的治療變更策略。