寫寫刪刪半天不知道怎麼開頭，實在是話題太熟悉。PD-1/L1抑制劑近兩年大放異彩，尤其是非小細胞肺癌領域，而它面臨的問題就是，能用的患者並不很多。根據不同研究的數據，臨床上僅有20-30%的患者響應免疫治療，而且部分患者最終也會發生耐藥。
最近發表在《自然·癌症》雜誌上的一篇論文，則給出了一個有點令人意外的答案：餓一餓，可能就好了[1]。
來自西班牙的科學家團隊在不同的肺腫瘤模型中證實，短期飢餓能夠與PD-1抑制劑產生協同作用，共同抑制肺癌的進展和轉移。這種神奇的作用來源於飢餓可以減少腫瘤中胰島素樣生長因子（IGF-1）和相應受體軸的信號，並進一步增強了效應T細胞的抗腫瘤作用。
一方面，IGF-1抑制劑與PD-1抑制劑的協同作用可以在臨床上促進免疫治療的效果；另一方面，IGF-1軸的活性也可以作為篩選免疫治療獲益人群的指標。
至於這中間到底怎麼回事兒，請聽我慢慢道來。
圖源| pixabay
腫瘤的治療手段多種多樣，其中有幾類被我們形象地叫做「餓死癌細胞」，因為它們瞄準的都是癌細胞的代謝。
為了給瘋狂擴增提供養料，新陳代謝改變可以說是腫瘤的一個核心特徵了。這就使得癌細胞在面對飢餓的時候，反應不如正常細胞那麼靈活。
短期飢餓（STS）或模仿禁食的飲食能夠在很大範圍內導致機體的變化，像胰島素、胰高血糖素、生長激素、胰島素樣生長因子（IGF-1）、糖皮質激素、腎上腺素等激素和生長因子就會有大幅度的波動。
一般來說，這個時候正常細胞就會採取「保守策略」，通過重編程來再分配能量和代謝需求，以應對外界的變化；但癌細胞顯然沒有足夠的應變機制，這讓它們更容易被細胞毒性藥物打倒。
舉個例子，有研究表明，禁食能夠增加腫瘤對化療的敏感性，同時還能保護正常細胞免受化療的毒性影響[2,3]。
有意思的來了。對這個現象做機制分析，科學家們發現，禁食帶來的影響似乎是依賴於免疫的。類似禁食的條件能夠增加腫瘤的免疫原性，同時還能夠增加腫瘤浸潤性細胞毒性CD8細胞[4]。
嘖嘖嘖，多眼熟，免疫治療不也是這兩套走起嗎。
所以，餓一餓會不會也能夠幫助免疫治療呢？
研究者們在小鼠中做了實驗，結合PD-1單抗RMP1-14和間歇性禁食來治療393P細胞移植小鼠，這是一種由KRAS驅動的肺腺癌細胞。
真沒想到，只是少吃幾頓飯，治療效果居然升了一大截。在聯合治療的8隻小鼠中，有6隻腫瘤消退，4隻完全「康復」了。而且值得注意的是，這4隻小鼠對腫瘤再激發產生了抗性，說明治療效果非常持久。
同時，研究者還分別在Lewis肺癌（LLC）和一種強侵襲性/復發性的肺癌小鼠模型里做了同樣的研究，結果也顯示短期飢餓結合PD-1治療相較PD-1單藥能夠進一步促進腫瘤消退、提高生存率。
餓+PD-1可以進一步縮小腫瘤、延長生存
研究者分析了小鼠體內免疫細胞的變化，發現聯合治療小鼠體內的CD8細胞和NK細胞顯著增加了，而CD4細胞和B細胞比例則降低了，PD-1表達也降低了。其他的免疫相關細胞則沒有太大的差異。
研究者還試著分別清除小鼠體內的不同免疫細胞，測試對治療效果的影響。簡單來說，清除掉CD8，啥也沒救無力回天；清除掉CD4，對治療效果有點抑制；清除NK細胞，沒什麼影響。
看來關鍵就要落在CD8細胞上了。
小鼠體內的CD8比例上升，CD4下降
既然已經明確到CD8，研究者們很快就從資料中找到了下一步研究的目標，胰島素樣生長因子1（IGF-1）。根據此前的科研成果，短期飢餓會降低IGF-1水平和下游信號[2]，而抑制IGF-1則可以增加癌細胞免疫原性、促進CD8+T細胞的抗腫瘤反應[5]。
實驗結果也顯示，給小鼠補充IGF-1，飢餓+PD-1的神奇療效就消失了。研究者還利用發卡RNA抑制了IGF-1的受體（IGF-1R），結果顯示這倒不耽誤癌細胞在體外的擴增，但是它們對PD-1抑制劑顯然更敏感了。
治療前後IGF-1水平變化（左）
給小鼠補充IGF-1可抵消聯合治療優勢（右）
那麼這一套在治療人類患者上可行嗎？研究者分析了40位接受免疫治療的非小細胞肺癌患者的血樣，結果顯示療效更好的患者體內IGF-1水平明顯要更低，同時IGF-1R表達水平也更低。顯然，值得一試。
但是在臨床上，我們總不能讓患者治療之前餓兩頓，靠譜的思路還是把IGF-1作為靶點納入治療套餐。這裡研究者選用了一種IGF-1R拮抗劑PQ401，將它與PD-1抑制劑結合，在小鼠中也獲得了更好的治療效果，且療效持久、對復發也有一定的抗性。
拮抗IGF-1R能夠與PD-1抑制劑產生協同效果
其實IGF-1/IGF-1R軸在人體內有非常多的生理功能，包括在T細胞活化、增殖和存續中也具有重要的角色[6]。在諸多文獻報導中，IGF-1的作用包括但不限於促進淋巴細胞生成、誘導T細胞分化、調控其他的免疫細胞和基質細胞。
在另外的研究中，IGF-1還參與NK細胞的發育和生物毒性[7]，這一點又和本次研究的結果有些不同了。
研究者認為，IGF-1與PD-1之間的相互作用還需要更細緻的探索，但是截至目前的結果已經可以說明，IGF-1/IGF-1R軸是肺腫瘤PD-1治療主要的耐藥機制。IGF-1作為靶點應當能夠進一步增加免疫治療的威力，把它當作生物標誌物也可以用來預測患者的免疫治療效果。
最後高亮，在做免疫治療的患者可別擅自餓自己，癌症患者保證營養是非常非常重要滴！
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參考資料：
[1]Ajona, D., Ortiz-Espinosa, S., Lozano, T. et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nat Cancer 1, 75–85 (2020) doi:10.1038/s43018-019-0007-9
[2] Lee, C. et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 70, 1564–1572 (2010).
[3] Lee, C. et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy. Sci. Transl. Med. 4, 124ra27 (2012).
[4] Tang, H. et al. Facilitating T cell infiltration in tumor microenvironment overcomes resistance to PD-L1 blockade. Cancer Cell 29, 285–296 (2016).
[5] Trojan, J. et al. Treatment and prevention of rat glioblastoma by immunogenic C6 cells expressing antisense insulin-like growth factor I RNA. Science 259, 94–97 (1993).
[6] Idelman, G. et al. The role of the IGF system in T-lymphocyte activation. Cancer Res. 67, 4392 (2007).
[7] Ni, F. et al. IGF-1 promotes the development and cytotoxic activity of human NK cells. Nat. Commun. 4, 1479 (2013).
本文作者 | 代絲雨