近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Medicinal Chemistry上的研究報告中，來自范德堡大學等機構的科學家們通過研究發現，一種用來治療和預防HIV/AIDS的藥物或有望幫助治療阿爾茲海默病，相關研究或有望幫助開發新型療法來改善阿爾茲海默病患者的大腦記憶和認知功能。
圖片來源：Journal of Medicinal Chemistry (2019). DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01383
研究人員表示，對抗AIDS藥物依法韋侖（EFV，efavirenz）進行結構修飾或能增加其激活特殊酶類的能力，而這種酶類能夠幫助從大腦中移除膽固醇；膽固醇被認為會誘發β澱粉樣蛋白斑塊的聚集，而其聚集是阿爾茲海默病發病的主要標誌，20世紀90年代末期，酶類P450 46A1 (CYP46A1)被發現對於分解並消除大腦中的膽固醇非常重要。
最近，研究人員及其同事通過研究發現，在小鼠機體中，CYP46A1或能被低劑量的EFV進行藥理性激活，隨後他們就對因阿爾茲海默病導致的輕度認知損傷的患者進行了這種藥物的臨床試驗；然而，EFV激活小鼠機體中CYP46A1的治療窗口似乎很窄，而在較高劑量下，EFV會抑制該酶的活性。當前研究中，研究人員旨在開發出一種潛在的化合物來增強EFV的治療效益，同時避免患者產生潛在的副作用。
在過去35年多的時間裡，研究人員通過深入研究理解了P450酶對藥物、致癌物和包括膽固醇在內的其它生物性分子代謝的機制。5年前，研究者Guengerich及同事通過研究發現，EFV或能通過結合到CYP46A1酶的變構部位來激活該酶類，該位點與膽固醇的結合位點並不相同。
然而，在高劑量下，EFV能夠結合變構部位和活性位點，這就能夠抑制該酶類的功能，因為其無法緊緊抓住膽固醇了；這項研究中，研究人員通過進行結構功能研究發現，EFV的代謝產物或能增加CYP46A1的激活水平，同時在高濃度下還並不會抑制該酶類的而功能；EFV代謝產物來源於藥物在機體中代謝所產生的化合物。後期研究人員還將繼續深入研究揭示這種HIV藥物有效治療阿爾茲海默病的分子機制。
原始出處：
Natalia Mast，Peter Verwilst，Clayton J. Wilkey, et al. In Vitro Activation of Cytochrome P450 46A1 (CYP46A1) by Efavirenz-Related Compounds, Journal of Medicinal Chemistry (2019). doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01383