近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所趙國屏課題組（周豪魁為通訊作者，廖天華為第一作者）在微生物組學數據挖掘領域取得新突破，相關論文tmap: an integrative framework based on topological data analysis for population-scale microbiome stratification and association studies（《tmap微生物組大數據挖掘方法開發——基於拓撲學數據分析的人群分層及宿主表型關聯分析》）在線發表在期刊Genome Biology上。
隨著高通量多組學技術的發展，傳統的數據分析方法難以在日益複雜、規模龐大的微生物組數據中挖掘出有效可靠的信息，在數據集龐大、樣本之間存在各種複雜差異性，微生物組和宿主表型特徵之間存在的細微關聯可能是研究目的所在，但是極易被掩蓋掉。這是對數據分析工作的挑戰，也對開發創新性分析方法提出迫切需求。
本課題組結合mapper算法和網絡富集分析，開發基於拓撲學數據分析(topological data analysis, TDA)的tmap軟體，提供了整合大規模人群微生物組數據的分析框架。tmap將不同國家地區、不同疾病類型和不同宿主表型的人群微生物組大數據加以整合，融合不同來源的微生物組及其宿主表型的醫療健康大數據，是目前微生物組數據共享和整合的創新性方法。這對大規模人群隊列的數據分析而言，不僅歸納總結了數據隱含的規律，也對科學假設的提出，科學問題的提煉有很大幫助。
本研究中tmap的大致工作流程是將高維微生物組數據轉化為拓撲學網絡結構，並用於微生物組人群分層及相關性分析。通過Mapper算法及網絡分析，tmap利用樣本的微生物組數據構建TDA網絡結構，並通過SAFE score量化了樣本表型或者物種在一簇樣本中的富集程度。基於SAFE score可以實現以下3個分析目的：一是Ranking，即對每個表型或物種的SAFE score之和排序，其含義與linear regression中的effective size類似，但是對線性及非線性的關聯都可以較好地識別；二是Ordination，對SAFE score做PCA，目的為展示一個整體富集規律（overall enrichment pattern）不僅可以識別對微生物組變化貢獻最大的物種或表型，也可以了解哪些表型或物種的聯繫比較緊密；三是Co-enrichment network，這裡的網絡基於物種及表型關聯的顯著性構建，用於探索其生物學意義上的關聯或者混雜因素（confounder），需要以研究目的和意義為導向。
另外，本研究通過對4個數據集（包括1個合成數據和3個真實世界數據）對tmap方法加以驗證，結果表明與傳統的線性方法（如envfit,adonis, ADONISM）相比，tmap都表現更好，對非線性關聯及潛在規律都有較好的識別。以比利時隊列FGFP為例：2016年發表在Science，研究內容為健康正常人群的腸道微生物組。研究納入了1106個糞便16S rRNA樣本，及樣本的69個宿主表型特徵，包括了7個metadata類別：社會人口學特徵，生活方式，血液指標，健康狀況，飲食習慣，腸道健康狀況及病史用藥情況。文章表明，僅有7.63%的微生物組改變與宿主表型的變化有關。tmap提高了識別並解讀population-scale的微生物組-宿主表型關聯的能力。如下圖所示，tmap不僅可以較好地復現envfit這種基於線性回歸的方法，也在對非線性變化的捕捉上，比envfit更加靈敏。通過對FGFP數據轉化的SAFE score分析，可以得到許多原始文章中沒有挖掘到的規律和線索。如下圖所示，比如兩種藥物雖然與同一種疾病相關聯，但其對微生物組的影響是不同的，具體表現為在網絡圖上的富集部位不一樣。這都是傳統線性分析難以得到的。
總的來說，tmap有助於將不同國家地區、不同疾病類型、不同宿主表型的人群微生物組大數據加以整合，對人群做精細分層，為特異性的干預性治療、數據來源多樣化的meta分析等研究提供了有效線索。有效融合不同來源的微生物組及其宿主的醫療健康大數據，是實現微生物組數據共享和整合的創新性方向。其次，tmap不僅可以勝任傳統線性研究對線性關係的刻畫，也對非線性關聯靈敏，優於傳統分析方法。且基於微生物組網絡地圖，可以挖掘基於微生物組變化背景的宿主表型關聯，使表型之間的關係不會與微生物組變化割裂開來。最後，了解不同宿主表型在網絡圖上的分布，捕捉變量之間聯繫及變量自身的重要性排序，對大規模人群隊列的數據分析，不僅歸納總結了現有數據規律，也對科學假設的提出，科學問題的提煉有很大幫助。
本研究工作得到深圳市科技計劃基金支持。
tmap的大致工作流程：將高維微生物組數據轉化為拓撲學網絡結構，並用於微生物組人群分層及相關性分析。
以比利時隊列為例，左圖為關聯微生物組特徵與宿主表型，對宿主表型進行排序。並與傳統envfit方法比較。右圖表現了tmap對線性及非線性關聯均有良好的捕捉。
以比利時隊列為例，對疾病和用藥的共富集分析。左圖為關聯微生物組特徵與宿主表型，對宿主表型進行排序。並與傳統envfit方法比較。右圖表現了tmap對線性及非線性關聯均有良好的捕捉。
來源：中國科學院深圳先進技術研究院