高分綜述:熊去氧膽酸治療妊娠期膽汁淤積性肝病

醫脈通肝臟科 發佈 2020-01-22T07:34:57+00:00

常規實驗室檢測提示:鹼性磷酸酶升高至402U/L,GGT 270 U/L、AST 55 U/L,ALT 72 U/L,膽紅素15 μmol/L。

導讀

本文內容編譯自近期發表在高分期刊Journal of Hepatology (影響因子:18.946)的一篇綜述,作者是荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心的Elsemieke de Vries與Ulrich Beuers。而由於本文對熊去氧膽酸(UDCA)治療妊娠期肝內膽汁淤積症(ICP)的論述與2019年8月初發表於Lancet的PITCHES研究結果存在出入(PITCHES研究的作者認為,熊去氧膽酸治療對妊娠期肝內膽汁淤積症無效),有讀者對此提出了質疑。對此,Elsemieke de Vries與Ulrich Beuers二人也於近日回復了讀者的疑問,針對PITCHES研究提出了自己的看法。

由於篇幅所限,本文僅編譯了原綜述的內容,而將原作者與讀者的討論部分整理在了另一篇名為《關於熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積,這些問題值得商榷|學術爭鳴》的文章當中,可點擊文末「閱讀原文」查看。

本文主要回答了幾個問題:

(1)妊娠期使用熊去氧膽酸的適應證有哪些?具有這些適應證的母親其臨床結局如何?

(2)在妊娠期間使用UDCA對母親和胎兒來說安全嗎?

(3)對於患有PBC或其他膽汁淤積性肝病的孕婦,是否有其他治療方案?

(4)哺乳期使用UDCA安全嗎?

臨床病例

患者,女,34歲,無任何病史,最近主訴有疲勞及間歇性輕至中度瘙癢,主要發生在深夜。體格檢查除前臂和踝關節因抓傷而出現少量皮膚劃傷外,其他無明顯異常。

常規實驗室檢測提示:鹼性磷酸酶升高至402 U/L(ULN 120),GGT 270 U/L(ULN 40)、AST 55 U/L(ULN 40),ALT 72 U/L(ULN 34),膽紅素15 μmol/L(ULN 17)。其他的實驗室檢查,包括全血計數、血清肌酐、糖化血紅蛋白(HbA1c)和乳酸脫氫酶(LDH),無明顯異常,未找到其他導致瘙癢的原因。

病人被轉到當地醫院作進一步檢查。腹部超聲示肝實質正常,肝內外膽管未見擴張,門脈及肝靜脈開放且血流正常,肝門部2個淋巴結輕度腫大(>1 cm),胰腺、脾臟及腎臟正常。

血清免疫球蛋白M(IgM)為5.95 g/L(ULN 2.3)。Ig G和Ig A水平正常。患者抗線粒體抗體(AMA)陽性(滴度1:80),抗核抗體(ANA)陰性。臨床、生化及影像學檢查可作為原發性膽汁性膽管炎(PBC)的診斷依據。

根據EASL和AASLD臨床實踐指南,開始使用熊去氧膽酸(UDCA)進行標準治療。第一周的劑量為每天7 mg/kg,以避免瘙癢症狀快速加重。從第2周開始,治療劑量為每天14(13-15) mg/kg。

在UDCA持續治療6個月後,患者自述疲勞和瘙癢症狀有所改善,但並未完全緩解。血清肝臟生化檢查結果改善,但ALP(183 U/L)、GGT(122 U/L)、AST(45 U/L)和ALT(57 U/L)仍高於ULN。

治療期間,患者想要懷孕,便詢問初級保健醫生妊娠期間使用UDCA是否安全,以及是否在人類身上發生過由UDCA引起的致畸事件。她的醫生建議她停用UDCA,直到妊娠的前三個月結束。但由於患者在接受UDCA治療後感覺良好,血清肝功能檢測有明顯改善,不願中斷UDCA治療。因此,她被轉到了高級醫學中心作進一步評估。

在美國,臨床醫生缺乏管理育齡期女性PBC(或其他膽汁淤積性肝病)患者的經驗,這些患者通常會有懷孕的打算。由於目前UDCA未獲藥物監管部門的批准用於妊娠期和哺乳期,該病例引發了各種臨床問題,包括:

(1)妊娠期使用熊去氧膽酸的適應證有哪些?

(2)在妊娠期間使用UDCA對母親和胎兒來說安全嗎?

(3)對於患有PBC或其他膽汁淤積性肝病的孕婦,是否有其他治療方案?

(4)哺乳期使用UDCA安全嗎?

以下是對上述四個問題的詳細論述:

問題一:妊娠期使用熊去氧膽酸的適應證有哪些?

妊娠期肝病可分為妊娠相關肝病和非妊娠相關肝病。妊娠相關肝病包括妊娠期肝內膽汁淤積症(ICP;妊娠2-3個月)、先兆子癇、HELLP綜合徵和非常罕見的妊娠期急性脂肪肝。

與妊娠無關的肝病包括慢性B肝/C肝,自身免疫性肝炎或免疫介導的慢性膽汁淤積性肝病(PBC和PSC),這些疾病可能在20-40歲女性懷孕期間首次出現症狀而被發現,在這種情況下往往會誤診為ICP。

在妊娠期間有UDCA治療適應證的患者包括:PBC(即本文報導的病例)或PSC患者,以及患有ICP(根據EASL臨床實踐指南定義)的孕婦。

從病理生理學角度來看,UDCA治療對上述妊娠期膽汁淤積性肝病是有效的。這些孕婦體內的膽汁淤積環境不利於胎兒生長,這種不利環境是由內源性疏水性膽汁酸水平升高造成的,而UDCA可通過抑制其分泌有效降低內源性疏水性膽汁酸的水平。

1. PBC與妊娠

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病,其特徵是小葉間膽管的肉芽腫性破壞(<100 μm),如果不及時治療,會導致膽管進行性破壞和消失、肝纖維化和肝硬化。雖然PBC最常見於中老年婦女,但在確診時,多達25%的女性患者處於育齡期。年輕的PBC患者往往比老年PBC患者有更多的症狀。

妊娠期伴發自身免疫性和免疫介導性疾病可能導致其他併發症,如疾病惡化和胎兒死亡率增加,所以這種情況下的妊娠也被視作高危妊娠。值得注意的是,在PBC患者妊娠期間,血清AMA消失,且血清肝功能檢測結果改善,提示妊娠可能對肝、膽管炎症有免疫抑制作用。

關於妊娠期PBC的臨床病程及其對母體和胎兒的影響,數據有限且相互矛盾。法國的一項小型研究描述了6例PBC患者9次妊娠的結局。懷孕期間,所有婦女均無瘙癢症狀。值得注意的是,在分娩後3個月,所有患者都出現了肝功能檢測結果升高的情況。在這9例妊娠中,未發現胎兒併發症。加拿大的一項研究報導了32例PBC患者的50次妊娠結局。妊娠期間70%的患者生化指標穩定。但有53%的患者出現瘙癢,70%的患者在產後出現症狀。令人吃驚的是,與合併AIH(73%)、PSC(88%)的孕婦或健康個體相比,合併PBC的孕婦活產率更低(58%)。

2. PSC和妊娠

原發性硬化性膽管炎(PSC)是一種影響肝內外膽管的慢性膽汁淤積性疾病,可以發病於任何年齡,發病年齡高峰在30-40歲。多數為男性患者,男女之比約為2:1。女性的診斷平均年齡約為45歲,仍在育齡期年齡(15-49歲)。

關於妊娠對PSC的潛在影響以及PSC對分娩結局的潛在影響的研究有限。與PBC相比,大多數PSC患者(60-80%)伴有有炎症性腸病(IBD)。IBD可能與不良妊娠結局獨立相關。因此,IBD的存在可能會影響PSC患者妊娠結局的研究。

一項德國隊列研究顯示(對17例PSC患者的25次妊娠進行了詳細調查),與健康對照組相比,PSC患者的生育能力沒有降低。在大多數患者中,沒有關於妊娠期間PSC病程改變的報告。在懷孕期間有20%孕婦和分娩後33%的產婦報告有血清肝功能生化指標升高。7例PSC患者在妊娠期間出現瘙癢,部分在妊娠晚期加重。胎兒死亡率為16%,與疾病嚴重程度無明顯關係。所有患者均伴有IBD。在21個活產嬰兒中,沒有記錄到胎兒不良結局。

瑞典的一項全國範圍研究對229名PSC患者的妊娠情況進行了分析,結果顯示死產、新生兒死亡和先天性畸形事件均未增加。產婦PSC與早產風險(有16%的患者發生早產)和剖宮產增加有關(有30%的患者發生剖宮產)。早產率增加的部分原因可能是由於患者嚴重瘙癢而選擇提前引產。

3. 妊娠期肝內膽汁淤積症(ICP)

ICP是最常見的與妊娠相關的肝臟疾病,通常發生在妊娠中期到晚期。ICP的診斷基於:妊娠期瘙癢;血清ALT和空腹膽汁酸水平升高;除外其他原因所致的肝功能異常或瘙癢,且產後血清肝功能指標完全恢復正常,則可證實為ICP。

雖然瘙癢症狀可能極大地降低患者的生活質量,但母親的預後通常是良好的。相比之下,ICP會增加胎兒的不良結局風險。自發性早產(大多數研究報告的比例為30%-40%)、胎兒窘迫(16-58%的病例有羊水胎糞污染)、甚至死產(死產率達3.5%)都與該病有關。胎兒併發症的風險似乎與母親血清膽汁酸水平相關。

考慮到血清膽汁酸不僅是ICP患者妊娠結局的生物標誌物,而且還可能引發胎兒不良事件,因此,對於潛在的膽汁淤積性肝病患者,可在妊娠期間採用降低血清內源性膽汁酸的治療策略。

問題二:妊娠期間使用熊去氧膽酸安全嗎?

UDCA仍未被監管部門批准為妊娠期間的安全藥物。不過,目前尚未見UDCA對人類致畸作用的報導。

如前所述,關於PBC和PSC患者妊娠的文獻很少,關於妊娠期使用UDCA治療的數據更少,尤其是在妊娠早期。在法國的一篇病例報導中,9例PBC患者在妊娠早期暫停了UDCA治療。隨後在妊娠中晚期開始服用UDCA,每日劑量為12-15 mg/kg。妊娠期間和分娩時均未發現特殊不良事件,沒有母親和兒童出現併發症的報告。值得注意的是,該研究對所有患者在分娩後3個月都進行了隨訪,並未發現異常。

在一項大型回顧性研究中,只有6例PBC患者在懷孕期間的不同時間點使用了UDCA。其中並未發現胎兒不良結局的報導。儘管如此,在妊娠期間服用UDCA的6名患者中,有5名出現了症狀。

在PSC中,一項德國回顧性分析報告了8例妊娠期間連續使用UDCA,以及8例妊娠期中後期再次使用UDCA的病例(平均劑量為每日16 mg/kg)。與未接受UDCA治療的孕婦相比,妊娠期間使用UDCA的孕婦血清肝功能生化指標更穩定。在這些患者中,母親和胎兒均平安無事,沒有觀察到產後生化指標的異常。

在這些有限的報導中,所有作者都得出結論,UDCA在妊娠期間是安全的,且耐受性良好,他們主張在整個妊娠期間持續使用UDCA,以預防PBC和PSC的進展。

對12個隨機對照試驗的meta分析評估了UDCA在ICP中的療效和安全性,這些研究中的受試者均在妊娠中晚期用藥。結果發現,UDCA可改善母親的瘙癢症狀和肝功能指標,並降低了胎兒和新生兒併發症的發生風險。且患者耐受性良好。

作者給出的結論是,當以推薦劑量給藥時,在妊娠期服用UDCA似乎是安全的,不過妊娠早期的數據十分有限。

問題三:對於患有PBC或其他膽汁淤積性肝病的孕婦,是否有其他的治療方案?

其他藥物包括法尼醇X受體(FXR)激動劑(如奧貝膽酸)、纖維蛋白酸、FGF19類似物(如NGM282)和ASBT抑制劑,這些藥物已經或可能成為PBC和PSC的二線治療選擇。

FXR激動劑奧貝膽酸(OCA)最近被美國FDA和歐洲EMA批准為對UDCA應答不佳(或不耐受)的PBC患者的輔助治療手段。考慮到尚缺乏關於妊娠期使用OCA的資料,目前妊娠期應避免使用OCA。

貝特類藥物,如PPAR激動劑苯扎貝特已獲批用於治療高甘油三酯血症幾十年。因此,有關妊娠期間使用貝特類藥物的數據雖有限但仍可獲得。這些數據表明,即使在妊娠早期,使用貝特類藥物也是安全的。儘管如此,作者還是建議在備孕時停止該類藥物,且妊娠期服用貝特類藥物的安全性仍存在疑問。

其他FXR或PPAR激動劑,以及FGF19類似物和ASBT抑制劑尚未見妊娠期用藥的報導,因此不推薦使用。

妊娠期患者的瘙癢症狀也是一大問題。考來烯胺是一種陰離子交換樹脂,利福平是一種孕烷X受體(PXR)激動劑,這兩類藥物被認為是相對安全的治療妊娠期瘙癢方法。其中,考來烯胺是治療膽汁淤積性瘙癢的一線藥物。但需要注意的是,考來烯胺可干擾維生素K等脂溶性維生素的吸收,從而增加凝血障礙的風險。

幾十年來,利福平一直用於結核病的一線聯合治療。妊娠期使用利福平被認為是安全的。雖然利福平在嚙齒類動物中具有潛在的致畸作用,但在妊娠期使用利福平的結核病患者中,未觀察到與自然流產、先天性畸形、早產或胎兒低出生體重相關的不良事件發生率增加。

作者的結論是,對於妊娠期膽汁淤積性瘙癢,如果沒有被UDCA充分控制,可以使用考來烯胺,或PXR激動劑利福平聯合UDCA治療。

問題四:在哺乳期使用熊去氧膽酸安全嗎?

由於缺乏相關數據,所以並沒有關於哺乳期UDCA治療的指導性建議

目前只有少數病例報告涉及母乳中UDCA劑量的問題。一份德國病例報告使用高壓液相色譜法分析了一名患者的母乳,當時她正在接受每日750 mg劑量的UDCA治療。研究人員並未在這位母親的母乳中檢測到UDCA。

最近的一個病例報告分析了UDCA劑量高達1500 mg/d的母乳中的膽汁酸,發現UDCA劑量的增加對母乳膽汁酸含量沒有影響,且嬰兒發育正常。另一項研究比較了16例ICP患者與與5例健康哺乳期母親初乳中膽汁酸排泄量的差異。結果顯示,與未治療的女性相比,用UDCA治療ICP患者初乳中總膽汁酸的排泄明顯減少。且初乳中UDCA的積累非常有限。在母親每日服用UDCA的總劑量約為12 μg的情況下,母乳餵養的嬰兒暴露於UDCA的機率不足0.01%,且在研究過程中未發現明顯副作用。

作者給出的結論是,在母乳餵養期間UDCA治療是安全的,不會傷害嬰兒。

回到開頭的病例

由於本次病例討論表明沒有證據支持在妊娠期間停止UDCA治療,所以醫生建議患者在備孕期間繼續服用UDCA。在治療一年後,患者懷孕了,且在妊娠期間並未發生特殊併發症。後在孕38周時,患者順利生下了一個體重3.6公斤的健康胎兒。

醫脈通編譯整理自:Elsemieke de Vries, Ulrich Beuers. Ursodeoxycholic acid in pregnancy? [J]. J Hepatol 2019 Dec;71(6):1237-1245.

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