文/子非魚（上海某腫瘤醫院 醫生）
據不完全統計，2019年美國藥監局一共批准了48款新藥上市，其中包括12款抗癌藥。這12款抗癌新藥中，有1種是皮下注射型的赫賽汀（國內已經有靜脈注射的赫賽汀，用於HER2擴增的乳腺癌和胃癌）、另一種是國內也已經上市的ALK抑制劑賽瑞替尼（用於ALK融合突變的非小細胞肺癌、淋巴瘤）——餘下的10款抗癌新藥，目前在國內尚未上市，這些均是目前中國癌症病人急需的最新用藥，筆者將挑重點做一個簡明扼要的介紹。
2019年，美國一共上市了3款用於血液系統腫瘤的新藥：
用於瀰漫大B細胞淋巴瘤的抗體耦聯新藥PolatuzumabVendotin
用於多發性骨髓瘤的選擇性核輸出抑制劑Selinexor
用於套細胞淋巴瘤、由總部位於中國北京的百濟神州公司研發的BTK抑制劑澤布替尼
血液系統腫瘤分類複雜、治療手段繁多、新藥新技術頻出，最近幾年靶向藥、PD-1抗體、抗體耦聯新藥、CAR-T技術等眾多新藥新理念不斷刷新抗癌奇蹟。目前，國內也有不少企業正在研發類似的新藥新技術，不少潛在的候選藥物已經開始在幾大頂尖醫院開展臨床試驗。在此，本文不再詳細展開。
2019年，美國還上市了一款用於罕見腫瘤的新藥：用於腱鞘巨細胞瘤的CSF-1R抑制劑培西達替尼（Pexidaritinib）。腱鞘巨細胞瘤是一種少見的、發生於青壯年手或者手指（偶爾也可能長在腳趾）上一種偏良性的腫瘤，常常表現為堅硬、無痛的腫塊，會緩慢地侵襲損害周圍的骨頭。手術切除以後，在部分患者中會復發，但很少轉移。培西達替尼就是用於治療這樣一種少見腫瘤的新藥，效果拔群、副作用耐受可靠。這種腫瘤發病率實在不高且並不致命，本文同樣點到為止。
精選靶點、一擊必殺
2019年上市的3款重磅靶向藥
從上個世紀末，第一款用於實體瘤的靶向藥上市以來，在過去的二十多年裡，幾乎每一年都會有不少新的靶向藥上市。這些新上市的靶向藥，主要集中在三個維度。
第一種是一部分原來沒有靶向藥上市的抗癌靶點，經過多年的努力，終於迎來了高效、安全的靶向藥。比如2019年上市的第一款FGFR抑制劑厄達替尼（Erdafitinib）
第二種是原來已經有靶向藥上市，經過一段時間的摸索和改良，出現了療效更好、副作用更小的新品種。比如2019年上市的PI3K抑制劑阿培利司（Alpelisib）、ROS1/NTRK抑制劑恩曲替尼等。
第三種是原來已經有靶向藥上市，用的病人多了、病人用的時間長了紛紛出現耐藥，針對耐藥問題研發的新型二代、三代靶向藥。這方面，2019年美國無針對性的新藥上市。
2019年4月12日，美國正式批准FGFR抑制劑厄達替尼上市，這是用於實體瘤的第一款FGFR抑制劑，批准的適應症是FGFR基因變異的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。FGFR信號通路異常激活，其實在肺鱗癌、膀胱癌、膽管癌等多種實體瘤中，都十分常見，因此這個靶向藥，未來的前景是不錯的。這個藥物之所以能上市，主要是基於一個入組了87名晚期FGFR基因變異的尿路上皮癌的二期臨床試驗。入組的患者，都接受過至少1種方案的治療，其中24%的患者接受過PD-1/PD-L1抗體的治療，均告失敗。接受厄達替尼治療後，結果顯示：FGFR3點突變的患者，有效率為41%；FGFR3融合突變的患者，有效率為11%。厄達替尼的亮點之一，是部分對PD-1/PD-L1抗體這款抗癌明星藥物都無效的病友，接受治療後出現了明顯的腫瘤退縮和症狀改善，給眾多病友極大的精神鼓舞和心理安慰——PD-1/PD-L1抗體並不是所有抗癌藥最頂配的，對免疫治療無效的病友並不是只能「坐以待斃」了，這個世界上還有不少可以逆轉病情的其他新藥。
2019年5月24日，美國正式批准PI3K抑制劑上市阿培利司（Alpelisib）上市，用於PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者。這是第一款真正在實體瘤上做出巨大生存獲益的PI3K抑制劑。三期臨床試驗一共入組了341名PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者，169名患者接受阿培利司聯合傳統藥物氟維司群治療，另外172名患者單純接受傳統藥物氟維司群治療。結果顯示：新藥的加入，可以將這群已經高度難治的晚期乳腺癌患者，中位無疾病進展生存期從原來的3.7個月，平均延長到11.1個月，正好是3倍。
2019年8月15日，美國正式批准恩曲替尼上市，用於NTRK融合突變的所有實體瘤以及ROS1突變的晚期肺癌患者。這是一款跨癌種的超高效靶向藥，只要有NTRK融合突變，治療有效率均高達80%以上；而針對ROS1突變的晚期肺癌，即使病人合併腦轉移，有效率也能突破50%。這樣高的有效率，促使美國藥監局沒有等三期臨床試驗數據出爐，就「迫不及待」地加速批准了恩曲替尼的上市。
除了這三款順利上市的靶向藥，2019年我們還見證了史上最難對付的KRAS迎來了靶向藥的曙光（AMG-510），我們還見證了諸多陽性率較低但非常重要的靶點（諸如RET、MET、NRG1等）迎來了有效率高達80%-90%的神藥，我們還見證了不少萬眾期待的克服老藥耐藥的三代（比如ALK突變里的蘿拉替尼）、四代（比如EGFR突變里的諸多新型化合物）靶向藥嶄露頭角；我們有理由相信，在未來的兩三年里，依然會有眾多靶向藥上市，給腫瘤病友帶去生命的希望。
抗體帶路、化療殺癌
2019年上市的2款抗體耦聯藥物
2019年，是抗體耦聯藥物大爆發的一年。上文已經提到用於瀰漫大B細胞淋巴瘤的PolatuzumabVendotin是一款抗體耦聯藥物；在實體瘤領域，2019年還批准了兩款全新的抗體耦聯藥物上市：一款是用於尿路上皮癌的EnfortumabVedotin，一款是用於乳腺癌的DS-8201。一年時間上市3款抗體耦聯藥物，同時授予其他不少候選的抗體耦聯藥物「突破性療法」，這一年堪稱奇蹟——所謂抗體耦聯藥物，就是一種新型的設計理念。這類藥物一頭連著一個可以精確制導的抗體（抗體可以找到那些高表達對應靶點的癌細胞）、另一頭連著威力無窮的化療藥（這些藥物如果靜脈使用毒副作用太大，正常組織和器官無法耐受；但是借著抗體帶路，可以大部分僅在癌細胞周圍釋放，從而高效殺癌，對正常細胞損傷大幅度降低）。
EnfortumabVedotin，是另外一款帶給那些極度信仰免疫治療的病友巨大正能量的新藥。125名化療、PD-1抗體都用過，疾病進展、治療失敗的晚期尿路上皮癌患者，接受EnfortumabVedotin治療後：12%的病人腫瘤完全消失，32%的病人腫瘤縮小超過30%，34%的病人腫瘤保持基本穩定——看到沒，即使是化療和免疫治療全失敗的、極端難治的病友，如果選對了藥物，依然有不少幸運兒可以實現腫瘤完全消失。不拋棄、不泄氣，堅持到底、迎接勝利。
DS-8201，是一款療效爆表的新藥，2019年12月20日正式上市以來，在全球的腫瘤學界激起了強烈反響，國內眾多自媒體也紛紛報導，不少腫瘤病友都被這個新藥刷屏了。HER2擴增的乳腺癌患者，已經有眾多靶向藥上市了，大分子單抗包括赫賽汀、帕妥珠單抗；小分子靶向藥包括拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼；抗體耦聯藥物包括T-DM1（國外早就上市，國內尚未上市）。
不少晚期HER2擴增的病友，身體和經濟條件允許的條件下，會把這五六個新藥聯通四五個化療藥，各種排列組合，嘗試個遍。經過六七種甚至十幾種不同方案治療的晚期HER2擴增乳腺癌患者，疾病再次進展的時候，多數醫生和患者其實已經心灰意冷，難道這個世界上還有療效驚人的新藥、能對如此難治的晚期患者，產生驚人的療效麼？DS-8201作為新一代的抗體耦聯藥物，給出了令人驚艷的答案：184位HER2擴增的、嘗試過幾乎所有已經上市的靶向藥物的難治性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201治療後，61%的患者腫瘤明顯縮小，11名患者腫瘤完全消失，總的疾病控制率高達97.3%——這樣幾年、十幾年不遇的好藥，美國藥監局果斷火速批准上市。
截止目前，國內尚無任何一款用於實體瘤的抗體耦聯藥物上市。但是，這一大類設計理念精巧、療效喜人的抗癌新藥，目前已經陸陸續續進入中國，開展臨床試驗。預期在將來的兩三年里，國內也將迎來進口抑或國產的抗體耦聯新藥。
壓制激素、持久抗癌
2019年上市的1款內分泌治療藥物
抗癌藥物，除了化療藥、靶向藥、免疫檢查點抑制劑、抗體耦聯藥物等類型外，還有很大一類屬於內分泌藥物。乳腺癌、攝護腺癌等高發癌種，均與體內性激素分泌紊亂有千絲萬縷的聯繫。阻斷雌激素的分泌和功能，可以治療激素受體陽性的乳腺癌（占所有乳腺癌的70%以上）；阻斷雄激素的分泌和功能，可以治療絕大多數的攝護腺癌。阻斷雄激素的分泌和功能，有不少辦法——最立竿見影的辦法就是手術切除睪丸（「欲練此功、必先自宮」），由於藥物的不斷更新換代，目前選擇手術切睪丸的病友已經逐年下降了，畢竟這樣的治療方式並不是所有的男同胞樂於接受的。
利用藥物來阻斷雄激素的分泌和功能，主要有老藥比卡魯胺、阿比特龍、恩雜魯胺，以及2019年新上市的達洛魯胺（Darolutamide）——看名字也可以大概猜出來，新藥達洛魯胺應該和原來的恩雜魯胺是類似的（名字都差不多嘛），很有可能是改良版、加強版。的確是這樣的，達洛魯胺相比於原來的恩雜魯胺等藥物，抗癌的強度更大、同時可以覆蓋一部分由於雄激素受體基因突變導致耐藥的病人。一項納入1509名常規內分泌治療失敗的晚期非轉移性攝護腺癌患者，2:1隨機分組，2/3的患者接受新藥達洛魯胺治療，另外1/3的患者接受老藥治療。結果顯示：接受新藥治療的患者中位無轉移生產時間明顯延長，從18.4個月延長到了40.4個月；中位總生存時間也得到了明顯的延長，患者死亡風險下降了29%。
總體而言，對於與性激素分泌密切相關的晚期乳腺癌、攝護腺癌患者，接受高效低毒的內分泌治療，在多數時候其實是不錯的治療首選。不過，由於內分泌治療藥物起效相對緩慢，不少中國的晚期乳腺癌/攝護腺癌患者憂心忡忡，經常拒絕醫生推薦的內分泌治療藥物，轉而強烈要求接受起效更快但是療效未必持久、副作用更大的化療（歐美國家，80%以上的晚期乳腺癌、攝護腺癌患者會聽從醫生的建議，首選內分泌治療；而國內的數據顯示，不足40%的中國乳腺癌、攝護腺癌患者會真正耐得住性子，首選內分泌治療）。這一點，亟待通過腫瘤科普和健康教育，來改變。
2019年，已經漸行漸遠，留給我們12款全新的抗癌藥物；2020年，讓我們期待醫學取得更大的進步，廣大腫瘤病友得以實現更長、更高質量的生存。