2019年對於全球生物醫藥領域是不平凡的一年，腫瘤作為各大製藥企業備受青睞的領域，在面對機遇挑戰的同時，也是收穫頗豐。截至2019年12月30日，今年全球獲批治療腫瘤的全新藥物共計16個，數量不多但不乏亮點，主要集中在美國、日本和中國。本文回顧總結了2019年在全球範圍內獲批用於腫瘤治療的全新藥物，包括新分子實體和新的治療用生物製品，並對2020年可能在該領域獲批的藥物進行了簡單展望，以饗讀者。
2019年全球腫瘤領域原創新藥盤點
郭雷 ， 程思奇 ， 李嘉敏
腫瘤領域因其複雜的發病機制，逐年升高的死亡率，已成為市場上替代心血管疾病的最大風口和各藥企巨頭爭奪的焦點。本文對2019年（截至2019年12月30日）全球首次獲批上市的腫瘤領域原創新藥信息進行梳理和介紹，包括新分子實體（NME）和新的治療用生物製品，並展望2020年具有較大可能性獲批的新藥，旨在為新藥研發人員提供參考。
1
2019年全球批准的腫瘤領域全新藥物
截至2019年12月30日，全球範圍內共有62個首次獲批的新藥，其中16個獲批用於腫瘤適應證的治療，主要集中在美國（10個）、日本（3個）和中國（3個）三個國家。16個獲批新藥包括10個NME和6個新生物製品，適應證分布較分散，其中血液腫瘤領域有8個新藥獲批。因腫瘤治療的急切性和現有療法的低有效性，FDA等各國藥物監管機構紛紛利用政策紅利加快藥物進入市場的速度。據統計，16個腫瘤領域獲批新藥中，15個獲優先審評（priority review），7個獲孤兒藥資格認定（orphan drug designation），8個獲突破性療法認定（breakthrough therapies），具體藥物信息詳見表1。
1.1 全球範圍內新藥獲批聚焦於化學藥，生物製劑ADC大放異彩
Relugolix於2019年1月8日獲日本藥品醫療器械綜合機構（PMDA）獲批，用於減輕子宮肌瘤相關的月經過多、下腹痛、腰酸及貧血，目前由武田和Aska Pharmaceuticals負責上市銷售，商品名為Relumina®。Relugolix是一種促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，口服，每日一次，能夠迅速降低女性體內雌激素和孕激素水平。一項與亮丙瑞林活性對照的多中心隨機雙盲非劣性研究，評估Relugolix治療與子宮肌瘤相關的重度月經出血的女性的療效和安全性。按1∶1隨機分配患者，分別採取40 mg Relugolix每日1次，口服，或1.88 mg/3.75 mg的亮丙瑞林，每4周皮下注射，維持42周。以第6周至第12周內患者報告的「視覺失血量評分表（PBAC）」結果中總分＜10分的患者比例為主要終點，評估其療效和安全性。結果顯示，Relugolix成功地證明了其對亮丙瑞林的非劣效性，82.2%服用Relugolix的患者PBAC得分＜10分，而用亮丙瑞林治療的患者為83.1％（P=0.0013）[1]。治療組之間的不良事件發生率基本相似。子宮肌瘤導致世界各地數以百萬計的婦女出現嚴重月經出血和貧血，通常需要行子宮切除術來控制出血。亮丙瑞林注射劑是治療子宮肌瘤的常用藥物。Relumina®的獲批可為數以百萬計的婦女提供除手術和注射外的選擇，且使用方便，有很好的市場潛力。
Trastuzumab/Hyaluronidase-oysk（曲妥珠單抗/透明質酸酶）於2019年2月28日獲得FDA批准上市，用於成人HER2過表達的轉移性乳腺癌，商品名為Herceptin Hylecta®。Herceptin Hylecta®是曲妥珠單抗和重組人透明質酸酶組成的複方藥物，屬即用型皮下注射劑，每3周注射一次，2～5 min即可完成給藥。其獲批基於兩項與Herceptin ®活性對照的療效和安全性三期研究，以及一項兩者使用順序的研究。結果顯示，與Herceptin ®相比，Herceptin Hylecta®表現出非劣效性和相似的安全性，86%的患者優先選擇Herceptin Hylecta®[2]。傳統Herceptin®的應用需靜脈輸注30～90 min，而Herceptin Hylecta®的獲批將提供一種更方便、依從性更高的用藥選擇。
Erdafitinib由Astex Pharmaceuticals（2011年被大冢製藥收購）研發，後楊森在2008年與Astex簽訂了全球授權許可和合作協議，負責Erdafitinib的開發和商業化。Erdafitinib於2019年4月12日獲得FDA批准用於尿路上皮癌（UC）的治療，成為全世界首款針對轉移性尿路上皮癌的靶向藥物。Balversa®是一種成纖維細胞生長因子受體（FGFR）的小分子抑制劑，對FGFR家族四種受體（FGFR 1~4）均有抑制作用，被稱為口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑。Balversa®為口服片劑，每片含3 mg、4 mg或5 mg的Erdafitinib。推薦初始劑量為每日1次，每次8 mg，如果符合標準，每日劑量可增至9 mg，整片吞服。Erdafitinib的獲批基於一項在87例攜帶特定FGFR2或FGFR3基因突變、接受過化療且疾病繼續進展的局部晚期或轉移性膀胱癌患者的療效和安全性的2期臨床研究（BLC2001）。該研究以具有客觀反應的患者百分比為主要評價終點，結果顯示，Erdafitinib治療的總緩解率為40%（採用RECIST v1.1評價：完全緩解率3%，部分緩解率37%)，中位無進展生存期為5.5個月，中位總生存期為13.8個月。在發生3級不良事件的患者中，最常見的是口腔炎（9%）、手足綜合徵（5%）和腹瀉（4%）。7例患者因治療相關不良事件停止治療[3]。介於其優異的臨床數據，Erdafitinib被美國臨床腫瘤學會（ASCO）認為是晚期或轉換性UC治療的有效手段。因轉移性UC現有治療的局限性，Erdafitinib為該類患者提供了一種重要的治療選擇。
Alpelisib由諾華公司研發，於2019年5月24日獲FDA批准上市，用於治療絕經後婦女和男性的HR陰性、HER2陰性、PIK3CA突變的乳腺癌，商品名為Piqray®。此外，Alpelisib還正處於治療頭頸癌的臨床三期研究，治療晚期非小細胞肺癌的臨床二期研究，治療多發性骨髓瘤、結直腸癌、食管癌的臨床一/二期研究，治療直腸癌的臨床一期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。Alpelisib是一種磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）抑制劑，主要靶向PI3Kα。通過抑制PI3Kα對下游靶點的磷酸化活性，抑制腫瘤生長。Alpelisib的獲批是基於一項納入572例HR陰性、HER2陰性乳腺癌患者的臨床三期試驗（SOLAR-1）。Alpelisib聯合Fulvestrant與單獨使用Fulvestrant相比，患者無進展生存期中位數分別為11.0（7.5，14.5）個月和5.7（3.7，7.4）個月；客觀緩解率分別為35.7%和16.2%[4]。
Camrelizumab（卡瑞利珠單抗）由江蘇恆瑞研發，於2019年5月29日獲NMPA批准用於治療既往接受過至少二線系統性治療的復發/難治性的經典型霍奇金淋巴瘤（cHL），商品名為艾立妥®。此外，卡瑞利珠單抗用於復發或轉移性鼻咽癌、晚期食管癌、晚期肝細胞癌、復發或難治性結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）、非小細胞肺癌、晚期泌尿系統腫瘤、婦科腫瘤、軟組織肉瘤、胃食管交界癌、轉移性結直腸癌、小細胞肺癌等實體瘤的研究也在進行中。卡瑞利珠單抗是一種靶向程序性死亡受體-1（PD-1）的人源化單克隆抗體，通過結合PD-1，阻斷PD-1配體對T細胞的抑制作用，促進T細胞的腫瘤殺傷效果。在一項開放、單臂、隨機、多中心臨床Ⅱ期研究試驗中，共納入75例18歲以上的自體造血幹細胞移植後或≥2線全身化療、不適合進行造血幹細胞移植的復發或難治性cHL患者。結果顯示，卡瑞利珠單抗對復發或難治性cHL顯示出很好的療效，IRC評價的客觀緩解率達到了84.8%，完全緩解率達30.3%，患者靶病灶腫瘤負荷明顯減少。研究者評價的客觀緩解率和完全緩解率分別為80.3%和36.4%。可見卡瑞利珠單抗單藥治療復發或難治性cHL患者安全性良好，不良反應可耐受[5]。
Polatuzumab vedotin於2019年6月10日獲得FDA批准，與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯用治療復發和難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤成人患者，商品名為Polivy®，是治療該適應證的首款免疫化療藥品。Polatuzumab vedotin最初由基因泰克（羅氏子公司）和Seattle Genetics共同研發，之後日本中外製藥（羅氏控股）獲得藥品的研發授權。同時，Polatuzumab vedotin治療其它非霍奇金淋巴瘤的研究正處於臨床二期，治療濾泡性淋巴瘤的研究正處於臨床一/二期。Polivy®是一種靶向CD79B的抗體偶聯藥物，可與B細胞表面的CD79B蛋白特異性結合併釋放化療藥物，對細胞進行殺傷，從而控制腫瘤進展。Polivy®的推薦劑量為1.8 mg/kg，靜脈輸注90 min，每21 d為一個療程，連續使用6個療程。其獲批基於一項全球性、階段性的隨機研究，該研究評估80例患有復發性或難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤患者，以完全緩解率為主要療效評價終點。結果顯示，在標準治療（苯達莫司汀+利妥昔單抗）組，患者的完全緩解率為18%，而在Polivy®治療組，這一數字達到了40%。此外，Polivy®治療組取得部分或完全緩解的患者中，有64%的緩解持續時間超過了半年，超過一年的比例也有近一半（48%）[6]。這也是目前唯一一個比標準療法顯示出更高緩解率的隨機關鍵臨床試驗。
Entrectinib於2019年6月18日獲得日本藥品醫療器械綜合機構PMDA批准上市，商品名為Rozlytrek®，用於治療神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合陽性的晚期復發性實體瘤。這是迄今為止全球上市的第3款「廣譜」抗癌藥。目前，中外製藥從羅氏獲得該藥品在日本市場獨家開發和營銷的授權。Entrectinib用於治療ROS1基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的適應證正在接受日本MHLW的審評。Rozlytrek®是一種針對NTRK和ROS1基因融合而設計的特異性酪氨酸激酶抑制劑口服膠囊製劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。判斷一個患者是否適合接受Rozlytrek®治療的方法是篩查其是否攜帶NTRK基因融合的分子標記物。目前，專門針對Rozlytrek®開發的伴隨診斷試劑盒正在審評中。Entrectinib在日本獲批基於多次臨床試驗結果，包括關鍵II期STARTRK-2研究、1項I/II期STARTRK-NG研究和2項I期研究。關鍵II期研究納入標準限定為NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合實體瘤患者。結果顯示，接受Rozlytrek®治療患者的客觀應答率為56.9%，並且在10種不同類型的腫瘤（不管基線時是否有腦轉移）中都觀察到了腫瘤縮小，中位應答持續時間為10.4個月。對於發生腦轉移的患者，Rozlytrek®的顱內ORR也有50%[7]。
Quizartinib Hydrochloride於2019年6月18日獲PMDA批准上市，商品名為Vanflyta®，用於治療急性髓細胞性白血病。該藥品最初由Ambit Biosciences研發，2014年11月，第一三共製藥以數億美元收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib。Vanflyta®是一種口服小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，選擇性靶向抑制FLT3，規格為20mg或30mg。Vanflyta®在日本獲批基於QuANTUM-R的關鍵性全球3期臨床試驗和一項治療日本患者的2期臨床試驗。結果表明，與挽救化療（salvage chemotherapy）相比，Vanflyta®能夠顯著改善患者的總生存率。Vanflyta®組患者的中位總生存期為6.2個月，對照組為4.7個月（HR：0.75，95%CI：0.58～0.98）。2期研究數據顯示，在中期分析時，已經達到了預先指定的符合完全緩解率的主要終點。該研究中Vanflyta®的療效和安全性與QuANTUM-R研究中一致[8]。
Selinexor由Karyopharm Therapeutics研發，於2019年7月3日獲FDA優先評審批准上市，商品名為Xpovio®。該藥用於接受過四種治療後，至少對兩種蛋白酶體抑制劑或兩種免疫調節劑及CD38單抗藥物仍然無效的多發性骨髓瘤。此外，Selinexor還處於治療脂肪肉瘤和子宮內膜癌的臨床三期階段，處於轉移性乳腺癌、小細胞肺癌、轉移性攝護腺癌、鱗狀細胞癌、骨髓異常增生等疾病的臨床二期階段。Selinexor通過與核輸出蛋白受體XPO1結合，抑制腫瘤抑制蛋白（TSPs）、生長調節因子、癌基因蛋白mRNA的核輸出過程。XPO1抑制最終導致TSPs在細胞核內累積，c-myc和周期蛋白cyclin D1下調，從而誘發癌細胞周期停滯和凋亡。Selinexor的獲批基於一項臨床二期 STORM研究，共納入122例患者，接受80mg Selinexor聯合20mg地塞米松每周2次治療，其中，83例患者既往四線治療仍復發。該研究主要療效終點客觀緩解率達到25.3%，首次反應時間中位數為4周，持續時間中位數為3.8個月[9]。
Darolutamide於2019年7月30日獲FDA批准上市，用於治療非轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（nmCRPC），商品名為Nubeqa®。該藥最早由Orion研發，2014年6月，拜耳獲得該藥治療攝護腺癌的全球開發和商業化授權。Darolutamide是一種非甾體雄激素受體（AR）抑制劑，可競爭性抑制雄激素的結合、AR核轉移及AR介導的轉錄。Darolutamide的獲批基於一項多中心、雙盲、安慰劑對照的ARAMIS臨床三期試驗，以無轉移生存期（MFS）為主要療效終點。結果顯示，治療組患者MFS中位數為40.4個月，對照組為18.4個月，P＜0.0001[10]。治療組次要終點總生存率尚未成熟，而疼痛進展相對於安慰劑組延遲。此外，Darolutamide的血腦屏障滲透率較低，毒副作用小，為nmCRPC患者的臨床治療提供了更多用藥選擇。
Pexidartinib hydrochloride由第一三共研發，於2019年8月2日獲FDA批准上市，商品名為Turalio®。Turalio®被批准用於治療症狀嚴重、功能限制且不適合手術的症狀性腱鞘骨巨細胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向具有串聯重複突變的KIT原癌基因受體酪氨酸激酶、FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT3）和集落刺激因子1受體（CSF1R）。Turalio®的獲批基於其關鍵性三期研究ENLIVEN，研究共納入120例TGCT患者，以治療25周後的客觀緩解率為主要療效終點。數據顯示，Turalio®治療組患者的客觀緩解率為38%，安慰劑組為0%，P＜0.0001。治療組患者中，完全緩解率為15%，部分緩解率為23%。在病情實現緩解的23例患者中，最低隨訪6個月，有22例患者維持緩解≥6個月。在13例最低隨訪12個月的患者中，所有患者維持緩解≥12個月[11]。
Zanubrutinib（澤布替尼）於2019年11月14日獲FDA批准用於經治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，是首款由百濟神州自主研發並獲批上市的產品，商品名為Brukinsa®。澤布替尼作為一種小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑口服製劑，可阻斷相關信號傳遞，抑制惡性增殖B細胞的生長並殺死腫瘤細胞。此外，澤布替尼治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）及復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的NDA申請已於2018年獲NMPA受理，治療Waldenström巨球蛋白血症的研究處於臨床三期研究階段，治療邊緣區淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等適應證的研究也在進行中。澤布替尼的獲批基於其優異的臨床數據，兩項臨床結果顯示患者客觀緩解率均高達84%。一方面，在治療復發/難治性MCL患者的多中心2期臨床試驗中，ORR為84%（95%CI：74%～91%），包括59%的完全緩解以及24%的部分緩解。此項試驗的中位持續緩解時間（DOR）為19.5個月，中位隨訪時間為18.4個月。另一方面，在全球1/2期臨床試驗中，ORR為84%（95%CI：67%～95%），包括22%的完全緩解以及62%的部分緩解。此項試驗的中位DOR為18.5個月，中位隨訪時間為18.8個月[12]。
Flumatinib mesylate（甲磺酸氟馬替尼）於2019年11月26日獲NMPA批准用於費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的治療，由江蘇豪森開發和銷售，商品名為豪森昕福®。豪森昕福®是第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可抑制細胞內Bcr-abl酪氨酸激酶的活性。在一項伊馬替尼和甲磺酸氟馬替尼一線治療初診慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）中國患者的三期臨床試驗中，以6個月和12個月的主要分子學反應率（MMR）為主要療效終點，評價甲磺酸氟馬替尼的療效與安全性。分析發現，與伊馬替尼組相比，甲磺酸氟馬替尼組患者在治療6個月[33.7%（95%CI：27.06～40.29）∶18.3%（95%CI：12.88～23.67）；P=0.0005]和12個月[48.5%（95%CI：41.47～55.47）∶33.0%（95%CI：26.43～39.56）；P=0.0021]時的MMR率明顯更高，達到了主要終點。安全性方面，兩組患者治療後不良事件發生率相當（56.57%∶41.38%）[13]。
Enfortumab vedotin由Agensys公司（安斯泰來的子公司）和Seattle Genetics公司共同研發，於2019年12月18日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，由安斯泰來上市銷售，商品名為Padcev®。Enfortumab vedotin是一種靶向於結合素4的抗體偶聯藥物，由3部分組成：1）重組全人源IgG1 kappa型單抗enfortumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC的Linker分子，即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl型；3）小分子藥物MMAE，一甲基澳瑞他汀E。MMAE通過Linker偶聯到單抗的半胱氨醯上，藥物單抗比率DAR平均為3.8:1。Padcev是首個獲批治療UC的ADC藥物，也是首個獲批用於先前接受過含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性UC患者的藥物 [26]。此次批准，基於關鍵性II期臨床研究EV-201首個隊列患者的結果。該隊列共入組了125例既往接受過含鉑化療與PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性UC患者，評估了Padcev的療效和安全性。結果顯示，Padcev治療迅速縮小了大多數患者的腫瘤，客觀緩解率為44%（55/125，95%CI:35.1-53.2），完全緩解率為12%（15/125），中位緩解持續時間為7.6個月（範圍：0.95-11.3+）[14]。
Fam-trastuzumab deruxtecan已經於2019年12月20獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，由第一三共研發並上市銷售，商品名為Enhertu®。Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向於HER2的抗體偶聯藥物，由3部分構成：1）重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab；2）組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效負載為拓撲異構酶I抑制作用的喜樹鹼衍生物。有效負載通過linker偶聯到單抗的半胱氨醯上，藥物單抗比率DAR平均為8。本品被批准用於既往接受至少2種抗HER2治療的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者的治療。FDA的批准基於註冊性II期臨床試驗DESTINY-Breast01的結果。在這項試驗中，HER2陽性轉移性乳腺癌患者接受Enhertu（5.4毫克/千克）單藥療法。所有患者此前均接受過曲妥珠單抗以及曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（T-DM1）治療，有66%的患者同樣接受過帕妥珠單抗治療。II期臨床試驗結果顯示，確認的客觀緩解率為60.9%（n=112，95% CI 53.4-68.0），其中6.0%為完全緩解（n=11），54.9%為部分緩解（n=101）。截至2019年8月1日，中位緩解持續時間為14.8個月（95% CI 13.8-16.9）。此外，在11.1個月的中位隨訪時間裡，患者的中位無進展生存期為16.4個月（95% CI 12.7-不可估計）[15]。
Tislelizumab（替雷利珠單抗）是由百濟神州研發的一種靶向於程序性死亡受體1（PD-1）的IgG4型單克隆抗體，能與T細胞表面阻礙免疫激活的重要受體PD-1結合，抑制PD-1，並清除癌細胞激活免疫系統的阻礙因素，從而恢復T細胞的腫瘤殺傷能力。此藥研發是通過Fc段改造而與目前已獲批的PD-1抗體存在潛在的區別。目前，NMPA已獲批其用於復發難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療，同時也是中國獲批上市的第六款PD1/PDL1藥物。此次批準是基於一項針對70例R/R cHL患者的單臂、多中心II期臨床研究。結果顯示在隨訪時間最少為23.8周、中位隨訪時間為13.9個月的情況下，替雷利珠單抗治療組患者ORR達到87.1%（61/70）；44位患者（62.9%）達到了完全緩解（CR）；17位患者（24.3%）達到了部分緩解（PR）。安全性方面，患者總體耐受性良好[16]。此外，Tislelizumab還在中國開展非小細胞肺癌、肝細胞癌、食管鱗狀細胞癌等適應症的臨床研究。
獲批新藥結構式見下圖。
1.2 國內腫瘤領域新藥靶點以成熟靶向通路為主
截至2019年12月30日，國內1類新藥獲批共計10個，其中4個為腫瘤治療用藥，包括2個生物製劑（艾立妥®、百澤安®）和2個化學藥（豪森昕福®、則樂®），除則樂®外，其餘三個產品信息可參考前文。
則樂®通用名為Niraparib（甲苯磺酸尼拉帕利），於2019年12月27日獲NMPA批准作為對含鉑化療完全或部分緩解的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜卵巢癌成人患者的維持治療。作為一種強效、高選擇性、一天1次口服的PARP1/2抑制劑，則樂®無需在用藥之前進行BRCA或其它生物標誌物檢測。則樂®在國內以1.1類新藥獲批，同時其早在2017年獲FDA和EMA批准上市，2018年在香港上市。最近公布的PRIMA臨床研究顯示，則樂®作為單藥維持治療可以顯著延長一線對鉑類應答的卵巢癌患者的無進展生存期，在所有接受治療的患者人群中疾病進展及死亡風險降低了38%。在BRCA突變、HRD陽性、HRD陰性患者群體中，尼拉帕利分別可以降低疾病進展或死亡風險60%、57%及32%[17]。這一研究證明，尼拉帕利成為首個無論生物標記物狀態如何都可以顯著改善患者無進展生存的PARP抑制劑，有望從根本上改變目前國內卵巢癌的治療方式。
2
2020年全球腫瘤領域即將獲批的藥物
截至2019年12月30日，共28個治療腫瘤的新藥處於活躍NDA或BLA階段，中國1類新藥合計11個，包括2個生物製劑和9個化學藥，靶點以成熟靶向通路為主，如ALK、PARP、BTK、VEGFR、EPGR等，適應證主要集中在肺癌、卵巢癌、乳腺癌等，已獲得優先審評資格的藥物占7/12。
28個腫瘤新藥中包括化學藥17個，生物製劑11個。14個藥物獲得優先審評資格，12個獲得孤兒藥資格認定，7個獲得突破性療法認定（表2）。化學藥中，除上述提及的成熟靶點，還有個別較新的靶點，如EZH2（組蛋白-賴氨酸N-甲基轉移酶）、MEK1/2（絲裂原活化蛋白激酶激酶1/2）。生物製劑中，包括抗體偶聯藥物（ADC）1個，單抗藥物6個，溶瘤病毒、基因療法、疫苗和重組細胞因子各1個。Nadofaragene firadenovec是由Ferring和Blackstone Life Science共同投資開發的新型基因療法，用於卡介苗（BCG）-無反應性非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）。最近發布的為期3年的II期臨床研究結果顯示，34例男性患者中，24例在治療後3年仍然存活，3例死於膀胱癌，7例死於其他原因。目前FDA已接受該藥物的BLA，並授予其突破性療法和優先審評資格[18]。該結果的公布，為腫瘤領域提供了變革性的治療方法，也是基因療法應用於除遺傳性疾病的又一大歷史性突破。
3
結語
綜上所述，2019年全球腫瘤領域獲批上市的原創新藥具有以下特點：①獲批新藥數量不多，但質量較高，亮點頗多，如首款針對轉移性尿路上皮癌的靶向藥物Balversa®、首款治療瀰漫大B細胞淋巴瘤的免疫化療藥物Polivy®等。②對抗體偶聯藥物研發的熱情高漲，2019年共有3個ADC腫瘤藥物獲批。③由於腫瘤領域藥物研發時間長、資金投入巨大，上市藥品的研發企業以全球知名藥企為主，其中外企以第一三共、羅氏、諾華、武田為代表，國內恆瑞、豪森和百濟神州表現亮眼。④為提高企業新藥開發的積極性，美國和歐盟各國紛紛採用孤兒藥、優先審評、突破性療法等激勵政策。2019年全球16個腫瘤領域獲批新藥中，15個獲優先審評，7個獲孤兒藥資格認定，8個獲突破性療法認定。⑤基因檢測和生物標誌物是精準治療的利器，如Rozlytrek®獲批上市，體現了創新藥研發更加精準和個體化的特點，同時促進了伴隨診斷市場的發展。⑥中國是創新藥研發起步較晚的國家，但在2019年全球獲批用於腫瘤適應症的新藥中仍占據一席之地，共3個藥品獲批，雖屬於fast follow或Me-better產品，但在目前國內醫藥變動轉型階段，仍具有歷史性意義。此外，澤布替尼作為第1個在美獲批上市的中國本土自主研發的抗癌新藥，是中國醫藥史上突破性的進展。
目前共計28個腫瘤新藥處於NDA或BLA階段，推測極大可能在2020年獲得批准上市，其中生物製劑共11個，以單抗和ADC為主，但不乏基因療法為代表的突破性腫瘤治療方式。國內1類新藥數量占全球總數的將近一半（11/31），以小分子成熟靶點的化學藥為主。
總之，在未來幾年中，隨著資本市場的青睞加深和各國藥物審批政策的激勵，全球腫瘤領域原創新藥獲批速度將逐步加快、質量和數量將逐步增多，中國更多的原創新藥也將在國際市場獲得一席之地。
參考文獻
[1] Yutaka OsugaD, Kazuaki Enya, Kentarou Kudou, Masataka Tanimoto, Hiroshi Hoshiai, Oral Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Relugolix Compared With Leuprorelin
Injections for Uterine Leiomyomas : A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. Mar 2019;133(3):423-433.
[2] US Food and Drug Administration Prescribing Information for Herceptin Hylecta.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761106s000lbl.pdf
[3] Arlene O. Siefker-Radtke, Andrea Necchi, Se Hoon Park,et.al.First results from the primary analysis population of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRalt). Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20, 2018) 4503-4503.
[4] Fabrice André., Eva Ciruelos., Gabor Rubovszky ,et.al.Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med 2019. 380:1929-1940
[5] Yuqin Song, Jianqiu Wu, Xinchuan Chen, et.al.A single-arm, multicenter, phase 2 study of camrelizumab in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma.Clinical Cancer Research. Aug 2019.
[6] Laurie Helen Sehn, Manali Kamdar, Alex Francisco Herrera, et.al. Randomized phase 2 trial of polatuzumab vedotin (pola) with bendamustine and rituximab (BR) in relapsed/refractory (r/r) FL and DLBCL. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20, 2018) 7507-7507.
[7]G.D. Demetri, L. Paz-Ares, A.F. Farago, Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001.ESMO 2018 Congress. Oct 2018.
[8] Jorge E Cortes, Samer Khaled, Giovanni Martinelli, MD,et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. June 2019.
[9] Ajai Chari , Dan T. Vogl, Maria Gavriatopoulou,et al.Oral Selinexor–Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019; 381:727-738
[10] Karim Fizazi, Neal Shore, Teuvo L. Tammela, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 380:1235-1246
[11] William D Tap,Hans Gelderblom,Emanuela Palmerini, MD,et al. Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour (ENLIVEN): a randomised phase 3 trial.the Lancet. 2019 June.
[12] FDA grants accelerated approval to zanubrutinib for mantle cell lymphoma.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zanubrutinib-mantle-cell-lymphoma
[13]Zhang Li, Li Meng, Yanli Zhang, Huanling Zhu, et al. Frontline flumatinib versus imatinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: Results from the China randomized phase III study. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 7004-7004.
[14] 2019 ASCO: Enfortumab Vedotin Shows Activity in Previously Treated, Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer:
https://www.ascopost.com/News/60108
[15] Shanu Modi , Cristina Saura, Ph.D., Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J. Dec 2019
[16] BeiGene Announces Updated Results from a Pivotal Phase 2 Study of Tislelizumab in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma at the 24th Congress of the European Hematology Association (EHA):
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/14/1868811/0/en/BeiGene-Announces-Updated-Results-from-a-Pivotal-Phase-2-Study-of-Tislelizumab-in-Chinese-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Classical-Hodgkin-Lymphoma-at-the-24th-Congress-of-th.html
[17] PRIMA Trial Reports Benefit With Niraparib Across Ovarian Cancer Subsets：
https://www.ascopost.com/issues/november-10-2019/prima-trial-reports-benefit-with-niraparib-across-ovarian-cancer-subsets/
[18]AUA 2019: INSTILADRIN Late-Breaking Phase 2 Data for Patients with High-grade, BCG Refractory or Relapsed Non-muscle Invasive Bladder Cancer
https://www.urotoday.com/conference-highlights/aua-2019-annual-meeting/aua-2019-bladder-cancer/112183-aua-2019-instiladrin-late-breaking-phase-2-data.html
供稿：藥渡（北京）醫藥信息諮詢有限公司
同寫意（北京）科技發展有限公司