對於免疫能力正常的患者出現頭痛反覆發作、精神狀態改變、多發性神經性麻痹及共濟失調該如何診斷和鑑別診斷？一起學習一下最新一期（1月13日）Neurology雜誌的臨床推理病例吧。
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病史和體格檢查
患者為71歲女性，因「持續性頭痛、全身無力和左眼瞼下垂」就診。入院評估顯示體重減輕20磅，否認發燒、頸部僵硬或畏光。患者既往頭痛病史4個月；有II型糖尿病和高血壓（均控制良好和停用藥物）病史。
查體顯示警覺性好，對人、時間和地點定向力好。有構音障礙、存在找詞困難，難以遵循兩步指令。瞳孔直徑3mm，對光反應靈敏；左瞼完全下垂，左眼向外下凝視，能下視和外展，但內收不能；右眼可以外展和向下看，但內收時無法越過中線；雙眼向上凝視受限；雙眼瞼閉合較弱，但左側較弱。雙側V2分布區輕觸覺降低，左臉輕度下垂。聽力完好無損。聳肩正常。齶、舌頭正常對稱。上下肢肌力5/5，雙側深肌腱反射為2+。右側觸覺、針刺和溫度覺正常，但左臂和左腿感覺減弱，並且不符合周圍神經分布。坐姿和行走可見軀幹性共濟失調，步態不穩，寬步基，但閉眼不會加重平衡障礙。
問題思考：1. 鑑別診斷有哪些？
鑑別診斷
患者在頭痛發作之前生活獨立且體健。患者為心血管技術員，熱衷於園林工作，還經常翻修其居住多年的房子。患者HIV陰性，無非典型感染史或免疫功能低下的病史。
鑒於多發性顱神經（CN）麻痹（雙側III、V、VII）、體重減輕和反覆發作的頭痛、左臂和腿部感覺減弱、認知能力下降和共濟失調等，考慮存在顱內病變。病因上可考慮惡性腫瘤或轉移瘤（鑒於年齡、體重減輕和亞急性表現需重點考慮）；感染（反覆發作的頭痛）；炎性/自身免疫性疾病（結節病、Behçet病、澱粉樣變性病或急性炎性脫髓鞘性多發性神經病，可能累及多個CN）；腦幹缺血性卒中（左側感覺減退和CN性麻痹）；和血管畸形（動脈瘤或椎基底動脈擴張症可能表現為多發性CN神經病）。
問題思考：
1. 需要進行哪些診斷性檢查？
輔助檢查
患者接受了全面系統的檢查，包括影像、腰穿（LP）和血液檢查。
1. 影像學
腦部MRI顯示腦幹和小腦軟腦膜多髮結節性增強，中腦和腦橋多個急性梗死灶（圖1）。頸椎MRI平掃未見脊髓高信號改變。腹部/盆腔MRI平掃和增強顯示胰體有4 mm的點狀T2高信號。頭部CT、頭頸部MRA和胸部X線均無異常。
圖1 頭顱MRI顯示軟腦膜增強和梗死。（A）彌散加權成像顯示中腦梗死。（B）表觀擴散係數顯示中腦梗死。（C）Flair顯示橋腦梗死。（D）T1平掃和（E）T1增強顯示腦幹和小腦軟腦膜增強。
2. 腰穿
所有LP均在螢光檢查下進行，沒有記錄初壓。
第一次LP結果：無色，21μL紅細胞，289–313μL有核細胞，45％中性粒細胞，55％淋巴細胞，434 mg / dL蛋白，34 mg / dL葡萄糖；細胞學檢查陰性，培養陰性，革蘭染色陰性，未檢測隱球菌抗原。
第二次LP結果：稻草色，1μL紅細胞，100–238μL有核細胞，29％中性粒細胞，68％淋巴細胞，2％單核細胞/巨噬細胞，442 mg / dL蛋白質，<20 mg / dL葡萄糖；細胞學檢查顯示非典型細胞，培養陰性，革蘭染色陰性，未檢測隱球菌抗原。
第三次LP結果：稻草色，13μL紅細胞，248μL有核細胞，39％中性粒細胞，55％淋巴細胞，6％單核細胞/巨噬細胞，429 mg / dL蛋白，33 mg / dL葡萄糖，隱球菌抗原陽性（1:10）;細胞學未測試，培養陰性，革蘭染色陰性，真菌培養陰性。
總體而言：腦脊液為淋巴細胞性細胞增多、低糖、蛋白增加、隱球菌抗原陽性。
3. 血液檢查
白細胞計數正常。低密度脂蛋白為131，A1c為6.2；血清隱球菌抗原為陽性，滴度為1:80。
4. 骨掃描
PET CT顯示L3椎弓根病變為可疑惡性腫瘤。活檢顯示肉芽腫和真菌成分，並帶有隱球菌。GMS-F陽性，抗酸桿菌陰性，粘蛋白胭脂紅染色顯示真菌莢膜（圖2）。
圖2 L3椎弓根病灶病理學結果。（A）格羅考特甲基苯丙胺銀染色陽性，真菌成分為黑色（放大10倍）。（B）胭脂紅染色陽性，顯示隱球菌莢膜（放大20倍）。
最後診斷
患者診斷為隱球菌性腦膜炎，開始使用兩性黴素和氟胞嘧啶。討論
隱球菌性腦膜炎在既往體健的個體中相對罕見，在美國每年報告約3,000例免疫功能正常的病例[1]。頭痛是最常見的症狀，儘管也可以觀察到發燒、嘔吐和精神狀態改變[2,3]。隱球菌性腦膜炎更容易出現亞急性、反覆發作的非特異性症狀，如頭痛、噁心和中樞神經麻痹[4]。其他體徵包括腦膜炎、乳頭水腫、局灶性功能障礙和意識水平低下[5]]。該患者在發作前曾反覆頭痛、CN麻痹和共濟失調。
新型隱球菌和加氏隱球菌是兩種可導致腦膜炎的種屬，加氏球菌更常見於免疫功能正常的患者[3]。感染是通過吸入孢子所致，孢子通常在被禽排泄物污染的土壤中發現。進入肺部後，該生物體最終可以通過血行性傳播擴散，穿透腦膜血管壁和蛛網膜下腔，然後表現為亞急性腦膜腦炎[4-6]。該患者熱衷園林工作，可能顯著暴露於土壤，且經常翻修老屋可能暴露於黴菌。
隱球菌可引起梗死，通常見於基底神經節、內囊或丘腦。腦膜炎症逐漸擴散並影響血管，可導致收縮或血栓形成和隨後的卒中[2]。患者在住院期間右側尾狀核和左側丘腦新發卒中，可能因其感染所致。在服用抗真菌藥時，其開始服用阿司匹林和他汀類藥物。
隱球菌性腦膜炎在影像上無病理性表現。MRI可顯示軟腦膜增強、基底神經節/丘腦梗死灶、結節、肉芽腫或腦積水，以及其他非特異性表現[5]。
此外，免疫正常和低下者之間無特殊的影像學差異[7]。莢膜多糖是隱球菌抗原檢測所測得的毒力因子和底物。HIV陰性患者的CSF可能顯示淋巴細胞性細胞增多症、蛋白質升高和低血糖。儘管印度墨水染色具有很高的特異性，但其靈敏度低於隱球菌抗原檢測[8]。在免疫能力正常的患者中，腦脊液中的培養物和抗原檢測可能為陰性，在這種情況下，可能需要多次LP檢查[5]。
初壓高可通過反覆LP和大量腦脊液引流以積極控制初壓。應當每天進行治療性LP，直到初壓正常[9]。由於隱球菌性腦膜炎在最初的鑑別診斷中並未考慮，因此3次診斷性LP期間並未測初壓，這是本病例研究的一個局限性。
在沒有神經系統併發症的患者中，對於非HIV感染或非移植患者需至少兩周的誘導治療，包括兩性黴素（靜脈注射0.7–1.0 mg / kg/日）和氟胞嘧啶（口服100 mg / kg/日），至少4周[1,10]。在具有神經系統併發症的免疫功能正常的患者中，需要進行持續6周的誘導治療，然後開始800 mg/日氟康唑鞏固治療，持續8周。氟康唑200 mg/日持續6-12個月是維持治療的主要方法[10]。該患者開始使用兩性黴素和氟胞嘧啶治療6周。其頭痛、中樞神經麻痹、感覺喪失和共濟失調得到改善。後改用氟康唑進行了8周的鞏固治療，隨後服用200 mg氟康唑完成了為期12個月的維持治療。在維持治療期間，精神狀態、食慾和活動能力得到改善。
在免疫能力正常的患者中，出現頭痛反覆發作、精神狀態改變、多發性神經性麻痹或共濟失調應考慮隱球菌性腦膜炎。
參考文獻：
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原文索引：Minali Nigam, Michael Wang, Leah Commander. Clinical Reasoning: Immunocompetent patient with multiple cranial nerve palsies, ataxia, and cognitive decline. First published January 13, 2020, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008793.