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大約迄今 32 億年以前，微生物就悄悄地在地球上出現了。近年來，微生物，特別是腸道微生物，向我們展示了它的「不可替代性」。腸道健康影響大腦健康，腸道微生物使A型血變O型血，腸道微生物通過丁酸鹽延緩衰老……
01 首次揭示機體腸道健康影響大腦健康的分子機制
DOI: 10.1038/s41586-019-1644-y
一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自威爾康奈爾醫學院等機構的科學家們通過研究首次揭示了腸道微生物和大腦細胞之間交流溝通背後的新型細胞和分子過程。
研究人員利用小鼠模型來研究腸道菌群被剔除後大腦細胞所發生的改變；當他們利用抗生素治療能降低小鼠機體的腸道菌群水平時（或者被培育為無菌小鼠），小鼠的學習能力明顯下降了。對小鼠大腦的小膠質細胞進行RNA測序後發現，這些細胞中基因表達的改變或許在重塑大腦在學習過程中細胞之間的連接上扮演著非常關鍵的角色，而這些改變並未在健康小鼠的大腦小膠質細胞中發現。
研究人員表示，小膠質細胞中基因表達的改變會干擾突觸的修剪，從而就會干擾學習過程中大腦腦細胞之間新型連接的正常形成；隨後研究者對無菌小鼠大腦中的化學改變進行了深入研究後發現，與人類神經精神性障礙（比如精神分裂症和自閉症）相關的多種代謝產物的濃度都下降了；大腦的化學特性從本質上能夠確定我們感知環境並對環境所作出的反應，而且有研究證據也表明，來自腸道菌群的化學物質或許在其中也扮演著非常關鍵的角色。
腸-腦軸會影響每個人每天的生活和健康，如今研究人員深入闡明了腸道菌群影響多種人類疾病的分子機制，比如自閉症、帕金森疾病、創傷後應激綜合徵和抑鬱症等，本研究也為我們深入理解其中的分子機制提供了一定思路；後期研究人員還將繼續深入研究鑑別出潛在靶點來用作開發治療人類疾病的新型療法。
02 抗真菌途徑或帶來胰腺癌治療新希望
Berk Aykut,et al.The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL.Nature (2019) .
美國紐約大學的研究人員發現胰腺導管腺癌（PDA）的腫瘤組織中存在大量源自腸道組織的真菌，同時證實這些真菌可以誘導正常細胞轉變為PDA。這也意味著抗真菌途徑或許是胰腺癌治療的新希望。
小腸和胰膽管之間可通過Oddi括約肌直接溝通，所以腸道微生物有轉移至胰腺的潛力。研究人員將螢光標記真菌菌株引入小鼠腸道，30分鐘後就在胰腺中檢測到相同的菌株，真菌的移動速度之快令人咂舌。這證實胰腺組織中的真菌是由腸道提供。研究人員發現，這種真菌移動與PDA的發病有關。
數據顯示，與正常的胰腺組織相比，PDA模型的腫瘤組織中腸道真菌增加了約3000倍！而且PDA腫瘤組織中的真菌群落中明顯富集了馬拉色菌屬。他們指出，用藥物清除真菌組可抑制PDA小鼠的腫瘤生長、提高化療效果，而定植馬拉色菌可加速腫瘤形成與發展。也就是說，這些腸道真菌與PDA的發生髮展息息相關。
然而，腸道真菌於胰腺組織中普遍存在，PDA卻非廣泛發生，所以，腸道真菌應該只是「導火索」。MBL是在病原微生物感染早期由肝細胞合成和分泌的一種急性期蛋白，可直接識別多種病原生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，形成一系列酶促反應。同時，根據癌症基因組圖譜（TCGA）的轉錄組數據，MBL的表達與PDA患者的存活率降低有關。
研究人員發現，缺乏MBL的PDA腫瘤組織中，即使腸道真菌大量富集，其生長速度仍受到明顯抑制，帶瘤小鼠的生存時間也顯著延長。補體C3的敲除也可達到相同效果。他們指出，MBL可與真菌細胞壁多糖結合引起的補體級聯反應，這是腸道真菌加速PDA進展的關鍵，而敲除MBL或補體C3可減緩小鼠PDA進展。這項研究將腸道真菌與胰腺癌的發生髮展聯繫起來，對胰腺癌的發生機制有了進一步的深刻認識，也讓抗真菌途徑成為胰腺癌治療的新研究方向。
03 A型血變O型血：腸道微生物又「立下奇功」
DOI: 10.1038/s41564-019-0469-7.
《Nature Microbiology》刊登的一篇文章中，來自不列顛哥倫比亞大學（UBC）的研究者發現，人腸道微生物中的酶，可以將A型血轉換為O型血。
黏蛋白是一類主要由黏多糖組成的糖蛋白，它發揮潤滑、細胞信號通路及化學屏障的功能。人腸道壁的黏蛋白表面具有與A、B抗原相似的多糖結構，其在腸道細菌進入其他人體部位時充當保安角色。此外，一些腸道細菌還通過這些黏蛋白獲得能量，因而它們會產生切斷糖基分解糖蛋白的酶。UBC的Stephen Withers教授等人認為，可以從腸道微生物中找到可以用於血型轉換的方法。
從血型為AB型的志願者糞便中，研究者分離出了大量DNA，並與大腸桿菌建立了基因文庫。接著他們篩選出了能夠表達類似A抗原底物的基因，並使其在大腸桿菌中表達。進一步，研究者分離出表達的蛋白，經過分析，他們發現了兩種來自 Flavonifractor plautii的，能夠去除A型抗原的蛋白酶。不過，只有這兩種酶配合使用，才可以達到去除A抗原的效果。接下來，Withers及其團隊將繼續測試這種方法的有效性和安全性。可以想像，如果該方法測試成功，將有效解決一些地方供血不足的問題。
04 藥物副作用也和腸道微生物有關
DOI: 10.1126/science.aat9931
來自蘇黎世大學的安德魯教授帶領的研究團隊發現:腸道微生物是某些藥物毒副作用的罪魁禍首，它們甚至可利用藥物中的成分合成有毒化合物。研究結果發表在《Science》雜誌上。
研究人員研究了一種抗癲癇和抗焦慮藥物--氯硝西泮。這種藥物的分解產物會導致嚴重的毒性，在本次研究中，通過評估測量氧化、硝基還原、葡萄糖醛酸化與腸肝循環等過程，他們測量了這種有毒化合物的含量。然後他們把這種藥物投餵給攜帶細菌的老鼠，該細菌被設計成缺乏這種藥物轉化的能力。利用這些數據，研究團隊開發了一種藥物代謝模型，成功地預測腸道細菌在氯硝西泮代謝中的作用。研究人員表示，這種新的模型有可能識別出那些最有可能受到藥物副作用影響的人，並幫助研究人員制定新的方法，將這種風險降到最低限度。
05 個體對流感疫苗的反應受腸道微生物的影響
Doi: 10.1016/j.cell.2019.08.010.
史丹福大學的研究團隊通過對健康成年人注射廣譜抗生素，以改變其體內腸道微生物菌群的豐度和數量，進而探究人體在注射季節性流感疫苗後，腸道微生物菌群的改變對免疫反應產生的影響。結果表明，當受試者自身免疫力較低時，腸道微生物豐度和多樣性的改變將影響個體注射疫苗後產生的抗體反應；抗生素治療會增強血液中的炎症反應；同時發現實驗組注射抗生素後，次級膽汁酸含量明顯下降，這可能與AP-1/NR4A信號通路和炎症小體的激活有關。
該研究將多組學技術和高通量數據相結合，為我們更全面地了解腸道微生物菌群與人類免疫系統間相互作用的分子機制提供了嶄新視角，同時補充了理論基礎。研究結果也表明，微生物組不僅與腸道內的免疫細胞存在直接相互作用，而且可能通過調節代謝途徑中的關鍵代謝物，也可能存在間接作用機制。總體來講，這一發現對提高疫苗效力和改善全球公共健康具有重要指導意義。
06 蛋白質組學揭示腸道菌群種間競爭對飲食纖維的選擇性機制
Michael L. Patnode, et al., 2019, Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans. Cell.
《Cell》上發表的一篇文章中，來自華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究團隊，運用針對群落菌群基因表達的定量蛋白質組學分析、宏蛋白質組學等方法，靶向篩選特定人類腸道微生物的營養來源。文章還報導了一種基於螢光磁性微球，可直接檢測不同腸道微生物在體內處理相同營養物質的能力的方法，可作為生物傳感器來破譯腸道菌群成員如何爭奪或協作這些纖維成分。研究發現腸道微生物種群間的競爭，從而決定了腸道菌群對飲食纖維的選擇性效應。
這項研究發現了能夠選擇性增加有益微生物豐富度的纖維，並追蹤了引起其作用的纖維生物活性成分。研究還發明了一種人造食物顆粒，可以用作生物傳感器來監測腸道中的營養物質。破譯腸道菌群成員如何爭奪或協作這些纖維成分。這項研究可以用於識別能夠增強腸道微生物群落，促進健康成員生長的飲食結構，也有助於開發可持續的，價格合理的膳食纖維來源。
07 腸道微生物與免疫檢查點抑制劑雙劍合璧，抑制黑色素瘤發展
Yan Li, Roberto Tinoco,Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5−/− mice
由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫院的研究人員領導的40多名科學家和三所醫院組成的研究團隊在著名期刊《Nature Communications》上詳細闡述了腸道菌和癌症免疫治療之間的關係。研究人員發現了11種細菌的混合物，這種細菌混合物可以激活小鼠的免疫系統並減緩黑色素瘤的生長速度。
研究者探索了缺乏RING指蛋白5（RNF5）基因的遺傳小鼠模型，RNF5是一種泛素連接酶，有助於去除不適當摺疊或受損的蛋白質。結果發現，在具有完整的免疫系統和腸道微生物組的前提下，缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤的生長。通過對實驗組小鼠腸道微生物的提取，發現了11種細菌菌株，有趣的是，將這11種細菌菌株轉移到缺乏腸道細菌（無菌）的小鼠中，竟也能誘導抗腫瘤免疫應答並減緩腫瘤生長。
科學家們從三組患有轉移性黑色素瘤的人群中獲得了組織樣本，這些人隨後接受了檢查點抑制劑治療，長期追蹤隨訪發現，對免疫檢查點抑制劑反應較好的患者生存期明顯長於對免疫檢查點抑制劑反應較差的患者。實際上，UPR組分（sXBP1，ATF4和BiP）的表達降低與對治療的反應性相關，這表明，對於應該接受免疫檢查點治療的患者的來說，存在潛在的預測性生物標誌物。接下來，科學家們計劃研究細菌的產生速度，從而有目的性地減緩腫瘤生長，來評估它們增強抗腫瘤免疫力的能力。
08 腸道微生物通過丁酸鹽延緩衰老
DOI: 10.1126/scitranslmed.aau4760
南洋理工大學李光前醫學院Sven Pettersson教授領導的研究小組將來自老年供體小鼠（24個月大）的腸道微生物移植到了年輕的無菌受體小鼠（六周大）中。八周後，這些小鼠表現出腸道生長和大腦中海馬神經發生（神經元的產生）。研究表明，神經發生是由於腸道微生物的富集產生了一種特殊的短鏈脂肪酸，即丁酸鹽。丁酸鹽是通過腸道下層膳食纖維的微生物發酵而產生的，並刺激稱為多效和長壽激素成纖維細胞生長因子21（FGF21）的長壽激素的產生，該激素在調節人體的能量和代謝中起重要作用。隨著年齡的增長，丁酸鹽的產量會減少。後續的實驗證明，單獨給年輕的無菌小鼠使用丁酸鹽，具有相同的神經發生作用。
此外，研究小組還探索了從老年小鼠到年輕小鼠腸道微生物的移植對消化系統功能的影響。隨著年齡的增長，由於腸粘膜變薄、腸絨毛縮短，小腸細胞的活力降低，這使腸細胞更容易死亡或受到損害，並影響機體對營養的吸收，進而導致器官老化。接受了老年小鼠供體微生物移植的年輕小鼠，其腸絨毛長度和寬度都有所增加。這一發現表明，腸道微生物可以通過積極刺激來補償和支持老化的身體，這為我們「延緩衰老」指出了一種潛在方法，即通過模擬丁酸鹽的富集和活化來解決衰老帶來的負面影響。
09 腸道菌群助力告別化療中樞神經毒性
B. R. Loman,et al.Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonic and bacterial homeostasis in femalemice.ScientificReports volume 9,Article number: 16490 2019.
化療是惡性腫瘤常用的治療手段，由其引起的中樞神經毒性是臨床常見的藥物劑量限制性不良反應。美國俄亥俄州立大學的研究人員深入分析了化療的中樞神經毒性機制，經過研究發現，腸道菌群的確是化療產生中樞神經毒性的重要參與者。
微生物-腸-行為軸是一個動態的雙向信號通路，這條通路是前額皮層(PFC)中髓鞘形成和行為反應之間的聯繫，而通路的起始與核心，正是腸道菌群。
化療作為臨床治療惡性腫瘤最常見的方法之一，其在殺傷殺死腫瘤細胞的同時導致腸道菌群結構、通透性發生變化，同時導致腸道免疫失衡和腸粘膜損傷，研究人員指出，化療造成的腸道菌群紊亂可能是其毒副反應的重要機制，而中樞神經毒性正是化療「毒副作用」之一。
研究人員發現，化療藥物可導致腸道通透性改變，使得部分腸道菌群脫離腸道組織，這些「逃離」的腸道菌群會觸發免疫系統產生免疫反應，同時腸道中的菌群構成被打亂，紊亂的菌群信號和這些免疫信號就可以通過微生物-腸道-行為軸傳遞至大腦，進而引起小膠質細胞的大量活化，使得腦部炎症反應無節制爆發。
而這些炎症反應多是在認知相關區域發生，受傷的自然也是這些腦組織。而且，這些炎症反應不僅僅會嚴重傷害與認知有關的腦組織，對血腦屏障也產生了巨大破壞，這就導致更多的化療藥物直接進入腦組織，加速了化療腦的到來。這項研究為防治化療的中樞神經毒性提供了一個新思路——調節腸道菌群。這將有希望告別化療中樞神經毒性，造福癌症患者。
10 腸道菌群抑制沙門氏菌毒性的新機制
https://doi.org/10.1038/s41589-019-0392-5
洛克菲勒大學Howard Hang實驗室的研究者在Nature Chemical Biology上發表的文章中，創新性地使用生物正交的短鏈脂肪酸探針對沙門氏菌內短鏈脂肪酸的蛋白靶點實現了探測，在確認靶點後，又聯合使用CRISPR-Cas基因編輯和非天然胺基酸插入系統等化學生物學工具，實現了沙門氏菌內源蛋白的定點翻譯後修飾模擬，從而揭示了短鏈脂肪酸通過蛋白翻譯後修飾抑制三型分泌系統這一新機制。
近年來，腸道菌群研究極大拓展了人們對腸道菌群以及其對人類健康的影響的理解。腸道菌群在預防和治療腸道病菌感染方面表現突出，尤其是在臨床治療艱難梭菌的反覆感染中，腸道糞菌移植取得了很好的效果。然而，我們對腸道菌群抵禦外來病菌的侵染以及治療感染的分子機制仍然不夠了解。
揭示腸道有益細菌（commensals）拮抗病菌的分子機制有助於指導臨床腸道菌群移植，並有可能轉化為新型抗生素用於細菌感染治療。本次研究為新型抗生素的研究提供了思路，即醯化試劑有可能成為一種選擇性高、非細菌致死性的細菌毒性抑制劑。