中國網／中國發展門戶網訊 21 世紀以來，以現代生物技術為導向的生物資源開發和競爭是世界經濟發展的戰略重點之一，生物技術的重大突破和發展正在深刻地改變世界經濟發展模式和人類社會生活方式。在各類生物資源中，微生物與細胞資源的應用在革命性地解決人類發展面臨的重大問題，如健康、工業、農業、生物安全和環境治理等方面，已經發揮了巨大的作用並展現出了廣闊的前景。微生物與細胞資源是生物技術創新的突破口，也是形成顛覆性技術的源泉。
微生物是地球上分布最廣、數量最多的生物類群；微生物資源在物種、代謝產物和功能上的多樣性遠遠超過動、植物資源，而且具有開發鏈短的優勢，微生物學研究為生命科學的發展奠定了基礎，同時成為生物技術創新的主力源頭。近代以來，微生物學領域產生了多項重大生命科學發現和劃時代的生物技術，引領著整個生命科學的發展，如：DNA 是遺傳物質的證明、限制性酶的發現、基因調控機制的發現、耐熱 DNA 聚合酶催生的 PCR 技術、全基因組測序與功能基因組學等。最近產生的具有顛覆性質的基因組編輯技術（如TALEN 和 CRISPR-CAS）和微生物組技術也是從微生物學領域取得突破，並快速輻射到生命科學的其他領域。幹細胞等人類遺傳資源是關係國家和民族利益的重要戰略資源，隨著誘導多能幹細胞技術問世，以幹細胞為基礎的再生醫學已成為未來醫學發展的重要方向。因此，加強微生物和細胞資源的保護、收集及開發利用，對我國搶占世界生物技術創新高地，建設現代化經濟體系具有重要的戰略意義。
微生物與細胞資源保存現狀
1.發展歷程與基本概況
鑒於微生物及各種生物細胞資源對生命科學、生物醫學的重要貢獻和對生物技術的重要支撐作用，全球大多數國家均成立了微生物菌種及細胞保藏中心，以保障這類重要生物資源的安全性及共享利用。根據世界培養物保藏聯盟（WFCC）的統計，全球 76 個國家或地區的 768 個保藏中心①在世界微生物數據中心（WDCM）註冊。截至 2016 年，689 個保藏中心共保存各類微生物菌種和細胞資源超過 247 萬株。
我國在 1951 年建立了新中國第一個微生物菌種保藏管理機構——中國科學院微生物菌種保藏管理委員會。1979 年，國家科委（現「科學技術部」）成立了中國微生物菌種保藏管理委員會，在相關部委的研究機構中設立了 7 個專業菌種保藏中心，成為當時我國收集、保藏和共享利用微生物菌種資源的主要技術力量。1985 年，隨著我國專利制度的實施，為了滿足生物材料及其相關技術發明公開的需要，國家專利局指定設立在中國科學院微生物研究所的中國普通微生物菌種保藏管理中心（CGMCC）和設立在武漢大學的中國典型培養物保藏中心（CCTCC）承擔用於專利程序的生物材料的保藏工作。隨著我國政府加入《國際承認用於專利程序的微生物保存布達佩斯條約》（以下簡稱《布達佩斯條約》），經國家專利局推薦，世界智慧財產權組織批准，CGMCC 和 CCTCC 於 1995 年 7 月1日獲得「《布達佩斯條約》國際保藏單位」資格。
2003 年，科學技術部啟動科技基礎條件平台建設項目，微生物菌種資源和實驗細胞是其中的重要領域。2011 年，科學技術部和財政部共同認定的 23 家國家科技基礎條件平台中，包括了由原農業部主管的國家微生物菌種資源平台和原衛生部主管的國家實驗細胞資源平台。2019 年，科學技術部、財政部進一步優化調整國家科技資源共享服務平台，形成了 30 個國家生物種質和實驗材料資源庫，其中包括了微生物資源領域的 3 個資源庫（國家菌種資源庫、國家病原微生物資源庫、國家病毒資源庫），以及細胞資源領域的 4 個資源庫（國家幹細胞資源庫、國家幹細胞轉化資源庫、國家生物醫學實驗細胞資源庫、國家模式與特色實驗細胞資源庫），從而為科學研究、技術進步和社會發展提供高質量的科技資源共享服務。
中國科學院於 1995 年 5 月成立中國科學院典型培養物保藏委員會，統一指導、協調全院生物培養物資源工作，加強對全院生命科學和生物技術研究的支撐，其 10 個成員單位均隸屬於中國科學院各研究所。作為我國主要的培養物保藏中心組織，中國科學院典型培養物保藏委員會的建立對我國生物多樣性的保藏、研究和保護髮揮了重要作用。2009 年，國家重大科學工程「中國西南野生生物種質資源庫」通過國家驗收。2010 年，為順應國際「生物資源中心」的發展趨勢，在財政部「戰略生物資源科技支撐體系運行專項」支持下，中國科學院在典型培養物保藏委員會的基礎上，成立了中國科學院野生生物資源庫工作委員會，2015 年該委員會更名為中國科學院生物遺傳資源庫工作委員會，成員單位包括中國科學院昆明植物研究所中國西南野生生物資源庫、中國科學院微生物研究所中國普通微生物菌種保藏管理中心、中國科學院武漢病毒研究所微生物菌毒種保藏中心、中國科學院上海生命科學研究院細胞和幹細胞庫、中國科學院動物研究所北京幹細胞庫等 12 個資源庫，保藏的生物資源類型涵蓋了植物種子和離體材料、人及動物的細胞株和幹細胞、微生物、淡水藻種、海藻等（表 1）。中國科學院生物遺傳資源庫工作委員會旨在建成國際上具有重要影響的生物遺傳資源科學保藏網絡體系，引領我國生物遺傳資源收集保藏、共享利用工作。
2 .資源收集保藏
中國科學院生物遺傳資源庫工作委員會的 12 個資源庫以其保藏生物資源類型的多樣性、技術水平的先進性代表了我國生物資源設施保藏的水平，為中國科學院的生物學研究，以及面向國家重大需求的環境治理、重大疫病防控、生物能源開發、農作物育種和生物資源發掘利用等，提供了重要的支撐作用，以其基礎性、權威性和前瞻性區別於產業部門和大學所屬的資源庫。截至 2018 年底，這些資源庫保藏植物種子和離體材料、人及動物的細胞株和幹細胞、微生物菌毒種、淡水藻種、海藻等各類生物資源超過 68 萬株/份。每年提供各類生物資源應用 4 萬—5 萬株/份（表 2）。
開展專利生物材料保藏，支撐生物技術研發和智慧財產權保護。根據世界智慧財產權組織的統計 ②，分布在全球 25 個國家的 46 個《布達佩斯條約》國際保藏機構中，共收集保藏用於專利程序的生物材料 107 889 株/份。截至 2017 年底，全球用於專利程序的生物材料保藏量最多的國家是美國（371 927 株），中國位居第二位（25 654 株）；中國用於專利程序的生物材料年新增保藏量已持續 10 年保持第一位。在目前保藏量前 5 名的機構中（圖 1），美國典型培養物保藏中心（ATCC）保藏量為 32 859 株，位於第一位；中國的 CGMCC（菌種保藏量 15 213 株）和 CCTCC（菌種保藏量 10 131 株）分別位於第二位和第四位；第三位是日本的國際專利生物保藏中心（IPOD），保藏量為 10 236 株；第五位是德國微生物菌種和細胞保藏中心（DSMZ），保藏量為 8 379 株。2010 年，CGMCC 通過 ISO9001 質量管理體系認證，將用於專利程序的生物材料的保藏管理納入全過程質量控制，實現了資源收集、保藏管理的標準化、規範化。僅在 2018 年，CGMCC 受理保藏 1 922 株專利生物材料，保藏的生物材料類型包括：功能基因元器件、質粒、病毒、古菌、細菌、放線菌、酵母菌、絲狀真菌、細胞株、幹細胞、植物種子、植物離體材料等。2018 年當年 CGMCC 支撐我國科研人員提交 1 329 項專利申請，支撐 3 816 項專利進入公開階段，為《中國專利法》的順利實施，以及生物技術專利的申請和智慧財產權保護提供了不可或缺的技術支撐（圖 2）。
建立國家級病原微生物菌毒種保藏中心，積極應對突發公共衛生事件。2018 年，中國科學院微生物研究所 CGMCC 和中國科學院武漢病毒研究所微生物菌毒種保藏中心被國家衛生健康委員會正式指定為「國家級病原微生物菌（毒）種保藏中心」。隨著武漢高等級生物安全（四級）實驗室平台正式運行，中國科學院武漢病毒研究所微生物菌毒種保藏中心已完全具備 1—4 類生物危害程度分類的菌（毒）種保藏資質能力與條件，以國家戰略需求為導向，開展病原微生物（含高致病性病原微生物）的收集、引進、研究及共享利用服務。中國科學院武漢病毒研究所作為國家病毒資源庫的依託單位，在 2016 年爆發的寨卡病毒突發公共衛生事件疫情防控中積極響應，成功分離得到 1 株寨卡病毒流行株；從法國、美國等引進了 7 株寨卡病毒毒種，並已作為歐洲病毒資源庫 EVAg 項目在中國的分發中心之一，為國內 10 多家科研單位 20 餘項國家科研課題分發了 35 株次寨卡病毒及抗體資源。此外，中國科學院武漢病毒研究所首次發現寨卡病毒分為 3 種基因型，並揭示了寨卡病毒的地域起源，這對該病毒的流行病學研究具有重要意義。
3 .資源調查與發掘
微生物遺傳資源調查
我國從事微生物資源調查、區系分類研究、資源保護的科研人員在微生物資源保護和持續利用方面做了大量的工作，取得了一定的進展。但是，由於受技術所限，自新中國成立至 21 世紀前 10 年，我國組織的歷次生物資源的科學考察活動，除了涉及一些大型真菌，基本沒有系統開展過微生物資源的科考活動。隨著基因測序技術和宏基因組技術的建立和應用，使得人們可以繞開微生物培養的瓶頸，了解自然環境中的微生物多樣性、微生物群落結構與環境的關係及其形成、演化和維持機制，並指導微生物菌種的分離培養。自 2010 年起，科學技術部就科技基礎性工作專項連續組織多次微生物資源調查研究項目，圍繞我國特殊環境、特殊區域開展微生物多樣性研究以及極端、特色微生物資源收集和資源儲備，包括：青藏高原及新疆地區特色微生物資源與多樣性調查（2012 年）、東北大小興安嶺地區菌物資源考察（2014 年）、西南喀斯特地區特色微生物資源及多樣性調查（2014 年）、西藏地區極端特色微生物資源及其多樣性研究（2015 年）和中國湖泊微生物多樣性和資源調查（2017 年）。
2009 年，中國科學院啟動「應用微生物研究網絡（RNAM）項目」，整合了全院 26 個研究所的應用微生物資源、信息、研究力量和相關技術，實現了 6.4 萬株微生物菌種資源、25 個環境元基因組文庫，以及 80 余個基因組文庫的網絡化和萬餘條微生物資源數據的共享。
2012 年，中國科學院成立全國科學院聯盟應用微生物領域分會，包括了來自 10 個省（自治區）的 17 個地方科學院相關研究機構加入分會。分會通過舉辦微生物菌種保藏、鑑定、信息管理培訓班，制定推廣微生物菌種保藏、信息管理等技術規範，提升分會成員單位的微生物分類保藏、分類鑑定以及信息管理水平。分會成員單位間簽訂戰略合作協議，開展科技骨幹派遣工作，協助成員單位開展科研能力建設。結合地方發展需求與成員單位現有優勢，聯合承擔各類科研任務，有效服務於地方科技經濟發展需求。
幹細胞資源保藏
在幹細胞研究應用方面，中國科學院動物研究所和中國科學院上海生命科學研究院分別是國家幹細胞資源庫和國家模式與特色實驗細胞資源庫的依託單位。2018 年，中國科學院上海生命科學研究院細胞與幹細胞庫為全國各地的 2 000 多家科研院所、高等院校、政府機關和生物醫藥公司等提供細胞資源共享超過 13 000 份，細胞資源用戶覆蓋全國 30 個省、直轄市、自治區，是我國基礎研究和產業發展不可或缺的關鍵性平台之一。中國科學院動物研究所北京幹細胞庫於 2017 年啟動中國首批經原國家衛計委和原國家藥監總局備案的 2 個幹細胞臨床研究項目——「人胚胎幹細胞來源的神經前體細胞治療帕金森病」和「人胚胎幹細胞來源的視網膜色素上皮細胞治療乾性年齡相關性黃斑變性」，為治癒許多難治性疾病翻開嶄新的篇章。2018 年，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院華南幹細胞轉化庫建成了臨床前 GMP 級別細胞存儲與質量檢測技術平台，並研製開發全自動幹細胞誘導培養設備，將為實現幹細胞治療提供支撐服務。
為規範開展幹細胞臨床應用研究，中國科學院動物研究所北京幹細胞庫分別於 2018 年和 2019 年通過 ISO9001 認證和中國合格評定國家認可委員會（CNAS）組織的 ISO20387 國際標準認可現場評審，是 CNAS 首家試點認可評審的生物樣本庫，為落實《人類遺傳資源管理暫行辦法》提供了良好的參考標準和技術規範，對人類遺傳資源的收集、保藏和合理利用意義重大。中國科學院動物研究所北京幹細胞庫還積極參與制定國際、國內幹細胞相關標準的制定，於 2017 年首次發布了我國幹細胞通用標準——《幹細胞通用要求》和《人胚胎幹細胞》。這 2 個標準將推動幹細胞行業的規範化和標準化發展，在保障受試者權益、促進幹細胞轉化研究等方面發揮重要作用。
藻類資源挖掘和產業化應用
中國科學院水生生物研究所淡水藻種庫挖掘庫藏微藻資源，開展優質螺旋藻株系的選育及其高效經濟培養技術探究。通過對不同品系螺旋藻的生長、生物量、蛋白含量進行綜合評價，篩選出可以利用煙道氣為唯一碳源的優良藻種，並建立鍋爐尾氣微藻養殖示範基地，回收、利用發電廠煙氣，節能減排，改善空氣環境質量。
在經濟海藻海帶產業化研發領域，中國科學院海洋研究所海藻種質庫科研團隊長期與行業龍頭企業合作，針對不同海域栽培區的環境特點，培育了多個優質海帶、裙帶菜新品種（系），解決了引進種普遍存在的「奠基者」效應，結束了需要定期從海外引種的歷史。目前，海藻種質庫培育的系列雜交海帶品種種苗的年生產量在 20 億株以上，累計栽培面積超過 30 萬畝，裙帶菜每年種苗生產量超過 5 萬簾，累計示範養殖推廣面積超過 10 萬畝，從而為我國北方地區海帶栽培產業的提質增效作出了巨大貢獻。
微生物與細胞資源保存發展趨勢
生物遺傳資源事關國家核心利益，其保護和利用受到世界各國的高度重視。我國政府高度重視微生物資源的保護和利用工作，在《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020 年）》中明確提出要建立完備的微生物種質資源保護與利用體系。在《2004—2010 年國家科技基礎條件平台建設綱要》中提出要加強微生物種質資源搜集、保護和利用。隨著學科的發展和需求驅使，在國家層面上加強微生物和細胞資源的收集保藏、篩選評價、挖掘利用是長時期內生物資源工作的主題。
1 .保護體系日趨完善，保護力度日趨加強
目前，許多國家都把微生物與細胞資源的收集、保藏、高效篩選和應用看作是產業競爭的一個重要因素，以及支撐生命科學和生物技術發展的關鍵基礎之一。這些國家不僅高度重視微生物和細胞資源的收集、保藏和應用開發工作，還建立了生物遺傳資源國家公共保護和研究體系，儲備豐富的微生物菌種與細胞資源，為未來爭取更多的優勢和主動權。保藏中心也由單一資源保藏機構向包含評價、專業應用開發在內的綜合性資源中心發展：保藏與研發相結合，資源高附加值化快速發展；生物遺傳資源保護呈現出從一般保護到依法保護、從單一方式保護到多種方式配套保護、從遺傳資源主權保護到基因資源產權保護的發展態勢。
2. 資源鑑定精準化、功能評價系統化
微生物資源的發掘利用是工業生物技術的基礎，充分發掘利用微生物資源的潛力，將帶動我國工業生物技術產業整體技術水平的提升，從而增強工業生物技術的國際競爭力，創造重大的社會和經濟效益。隨著基因組、宏基因組、合成生物學、基因編輯等生物技術的發展和應用，微生物資源仍然是尋求和發現下一代化學治療劑和代謝活性物質最大的潛在生物物質基礎。對微生物與細胞等生物遺傳資源進行規模化和精準化鑑定評價，發掘能夠滿足現代生物技術需求的新型資源和關鍵基因，已經成為發展方向；基於微生物培養組技術的微生物組研究和應用技術，基於微生物底盤、元件庫、酶庫、代謝物庫的合成生物學研究及生物製造先進技術等基於微生物資源深度挖掘的顛覆性生物技術開發將是未來 15—20 年的研究熱點。
3. 法律法規體系與共享利用機制日趨健全
隨著《生物多樣性公約》《生物多樣性公約關於獲取遺傳資源和公正公平分享其利用所產生惠益的名古屋議定書》等國際公約的實施，各國圍繞資源獲取、惠益分享、監測利用等方面逐步完善國家生物遺傳資源法律、法規和管理辦法，國家間生物遺傳資源獲取與交換，已經形成規範的資源獲取和利益分享機制，推動了生物遺傳資源的有效保護和合理利用。但是，已開發國家長期的全球資源積累，以及在先進生物技術方面的壟斷，也加劇了我國資源獲取和被獲取的嚴重不平衡。
對策與建議
1 .全面系統地布局我國微生物資源調查
我國雖然已經收集保藏了大量微生物遺傳資源，資源規模數量處於世界前列，但目前缺少有目的、有計劃、系統持續的國家層面微生物資源普查項目。我國應在全國範圍內有針對性地進行戰略部署，對微生物遺傳資源特別是重要微生物資源開展全面持續的普查勘探。針對已知具有應用價值的微生物類群，對我國有代表性的不同生態地區進行廣泛的調查、分離、收集，開展系統學、分類學研究，以及類群之間親緣關係和系統演化理論的探討，並以類群之間的親緣關係為指導，發現更多可利用物種，為篩選新的有應用價值的微生物研究提供基礎。
充分利用我國自然極端環境地域的特點，選擇具有特殊化學因子的鹽湖、鹼湖、熱泉、深海等，在現有微生物遺傳資源獲取技術的基礎上發展採樣、分離、培養等新的方法技術，進行系統的微生物遺傳資源物種及基因分析，包括以物種分離為基礎的系統分類和系統進化，以及以環境基因為基礎的分子生態學。挖掘極端微生物及難培養微生物的菌種資源及基因資源，揭示分布規律及物種多樣性，為生命起源、系統進化提供依據，為科學研究及應用開發提供材料。
2. 加強微生物和細胞資源收集和保存工作力度
加強各高校、研究機構保藏的微生物菌種和細胞資源的整合，開展國內分散資源的有效集成和保護，提高資源保藏的安全水平，促進微生物菌種和細胞資源的社會共享利用。建設國家綜合性微生物菌種和細胞資源長期備份庫，完善我國微生物和細胞資源保藏體系，以應對重大地質災害、防範戰爭威脅。
利用現代信息技術，建立功能強大的微生物和細胞資源資料庫，收集包括微生物菌種和細胞資源採集信息、生理生化信息、酶學及代謝產物活性信息、核酸序列信息在內的生物資源信息。建立生物信息學數據處理、功能分析和結構計算軟體環境，利用網絡技術、大數據分析技術，促進生物資源科學數據的共享。
3. 開展微生物和細胞資源大規模評價挖掘
我國自然微生物資源極為豐富，但微生物科技資源匱乏，這已成為制約我國生物技術和生物產業發展的瓶頸。以高通量篩選技術為手段，高效篩選、評價具有生物技術開發價值的微生物物種、基因、代謝功能及代謝產物，獲得在農業、工業、製藥、能源、環保等領域具有應用前景的微生物菌株、複合微生物體系、基因、酶及其他代謝產物，實現微生物資源儲備、研究評價和開發利用的有機整合，建立從微生物資源到利用之間的橋樑。
（1）微生物代謝產物資源庫。微生物多樣的代謝機制為利用合成生物學等方法創製新結構化合物提供了豐富的元件。以菌種庫為基礎，通過微生物的基因組評價，積累代謝多樣性豐富的菌種，並通過各種表征手段獲得標準化的代謝產物相關元件庫，利用基因組挖掘方法激活沉默的代謝基因簇，構建天然產物樣品庫、半純化的天然化合物樣品庫等微生物代謝產物資源庫並進行應用功能開發。
（2）難培養微生物遺傳資源發掘。基因測序技術和組學技術的快速發展和日臻成熟，為微生物資源研究提供了新的方法和機遇。建立環境基因組技術，可避開培養「瓶頸」而直接從環境中獲取 DNA；建立並完善元基因組文庫構建、目的基因高效篩選、極端酶基因高效表達等技術，以尋找新基因、開發新的生物活性物質以及研究群落中微生物的多樣性等，可以加快發掘微生物遺傳資源，為開發和利用自然界中 99% 的尚未被利用微生物基因資源提供必不可少的技術手段和資源。
（3）幹細胞臨床轉化應用。隨著幹細胞相關基礎研究的深入，該領域正處於向臨床應用和產業轉化的重要階段。根據我國當前的社會發展階段、領域特點和態勢，加強幹細胞資源庫、臨床和產業轉化的頂層設計，合理布局基礎和轉化工作。在明晰幹細胞成藥路徑的基礎上，兼顧質量體系和產權保護，統籌國內發展和國際競爭，推動臨床應用和產業轉化。
4 .加強微生物相關法律法規和技術標準建設
微生物資源及其應用與人類健康、工業、農業和環境具有極其密切的關係。雖然我國已經在重大疾病、專利申請等領域頒布了若干相關的法律，但對於資源的有效收集、保藏和開放共享仍然缺乏實用、有力的制度保障。建議針對發明專利、生物安全、農業安全、環境安全等領域，研究出台具有一定強制性的微生物資源保藏和共享規則制度，避免微生物資源的流失和濫用，切實保障戰略目標的實現。
（楊蕾蕾，中國科學院微生物研究所；李婷，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院；鄧菲，中國科學院武漢病毒研究所；郝捷，中國科學院動物研究所；逄少軍，中國科學院海洋研究所；宋立榮，中國科學院水生生物研究所；陳躍磊，中國科學院上海生命科學研究院，周宇光，中國科學院微生物研究所。《中國科學院院刊》供稿）