乳腺癌復發和轉移的診斷挑戰！
對於一名已確診為癌症的患者，看到「噁心、嘔吐、腹痛和便秘」，我們一般首先想的是胃腸道惡性腫瘤，但是，有時這些症狀是由其他癌症發生病灶轉移引起的，比如預後不良的乳腺癌。在這種情況下，究竟如何進行鑑別診斷，才能找准原因對症下藥呢？美國醫生報告的這個病例會給我們很多啟發。
01 病情介紹
患者女，68歲。30年前被診斷為浸潤性小葉乳腺癌，雌激素受體(ER)和黃體酮受體(PR)陽性，HER2/neu陰性，雙側乳房切除後接受了輔助化療和激素治療。約5年前發生乳腺癌細胞骨轉移。
藥物史：阿那曲唑、來曲唑、依西美坦，依維莫司，帕博西尼、氟維司群。體格檢查：腹脹和壓痛，其餘無異常發現。實驗室檢查：有慢性貧血(血紅蛋白9.8 g/dL)和肝功能輕度升高，原因不明。影像學檢查：腹部x線顯示近端大腸梗阻，但無氣腹的表現。腸胃顯影劑灌腸顯示乙狀結腸局灶性管腔狹窄的「蘋果核（apple core）」病變 (圖1)。腹部CT顯示大腸阻塞，在乙狀結腸遠端有一個轉換點，周圍變窄和黏膜增厚。
圖1：腸胃顯影劑灌腸可見局限性水腫，直腸和乙狀結腸遠端混濁，短節段固定，直腸乙狀結腸交界處管腔狹窄
診斷分析
「蘋果核」病變是指在鋇劑灌腸檢查時出現結直腸的局部狹窄，這個狹窄表現為兩段呈肩狀，中央的官腔狹窄，並有乳膜破壞，邊緣不規整，形似被吃剩的蘋果核。
蘋果核病變最常見於環狀結直腸癌。環狀結直腸癌最常位於乙狀結腸，在降結腸、橫結腸和升結腸也可見，在鋇劑灌腸造影中環狀結直腸癌表現為腸管的圓周狀狹窄，與相對正常的腸段交界部界限清楚，形態僵硬，狹窄長度一般為3~6cm，也可很短或長至10cm左右，並有黏膜破壞，邊緣呈大陸架狀懸垂狀。
圖2 結腸「蘋果核」病變
起初，主診醫生高度懷疑該患者已發展為原發性結腸癌，決定安排手術切除梗阻性腫瘤。然而考慮到該患者的乳腺癌病史，在手術前先做了結腸鏡檢查和活檢，以排除其它可能性。
組織活檢：活檢顯示腫瘤細胞在固有層和黏膜下層呈片狀瀰漫性浸潤和增生，提示低分化腺癌（圖3、4）。
圖3 結腸組織活檢顯示固有層單核細胞增生，與轉移性乳腺癌一致(200×)
圖4 胃組織活檢顯示固有層單核細胞增生，與轉移性乳腺癌一致(200×)。
診斷分析
乳腺癌轉移到胃腸道在影像學上表現為結節狀或周向增厚伴狹窄。相反，原發性胃腸道癌常表現為外生性腫塊。類似地，癌細胞轉移到胃部可能導致胃壁的瀰漫性浸潤，也可以表現為類似於原發性胃癌的單一黏膜病變。
有時，小葉乳腺癌鏡下呈現印戒樣變，容易與原發性胃癌混淆。當胃轉移癌表現為大量印戒細胞合併有胃黏膜播散，很難與原發性胃癌所致的皮革胃相鑑別。
但乳腺印戒細胞癌與胃/結腸印戒細胞癌有形態學的區分，如單個分界清晰的胞質內空泡，中央包含嗜酸性物，而其他印戒細胞癌胞質內可見廣泛的球樣酸性黏蛋白將細胞核推向細胞膜。如果組織活檢顯示20%以上印戒細胞，可診斷為胃癌。
IHC檢查：活檢標本的免疫組化（IHC）染色顯示CK7呈強陽性，ER和PR均呈陽性，HER2/neu、CK20、CDX2和CA19-9呈陰性。
診斷分析
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CK7和CK20是常用的鑑別乳腺癌、結腸癌和胃癌等原發腫瘤的標誌物：大部分乳腺癌表現為CK7陽性、CK20陰性，而大部分胃腸道癌表現為CK7陰性、CK20陽性。
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當CK7和CK20無法幫助鑑別的情況時，CDX2會提高診斷的準確性。
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CA19-9是一種與胰腺癌、膽囊癌、結腸癌和胃癌等相關的腫瘤標誌物，又稱胃腸道相關抗原。
02 確診與治療
該醫生根據這些結果判斷，該患者的腫瘤不是原發性胃癌或結腸癌，而是小葉性乳腺癌的晚期轉移。將患者正在服用的帕博西尼和氟維司群改為依維莫司和依西美坦。後來又改為口服卡培他濱。病情進一步惡化：該患者用卡培他濱治療後出現上腹部疼痛。醫生對其行內鏡檢查後發現胃部的顯性病變，IHC檢測顯示GATA-3呈強陽性（圖5），ER和PR呈陽性，HER2/neu和CDX2呈陰性。提示乳腺癌細胞已轉移至胃部。
圖5 IHC檢測顯示腫瘤細胞對GATA-3呈陽性
診斷分析
GATA3在ER-乳腺癌的診斷價值最高，因該類型乳腺癌常不表達乳腺分化的較傳統標記物如乳腺珠蛋白和GCDEP-15。
在已知的ER+或ER-乳腺癌的情況下，GATA3陽性支持新的轉移灶為乳腺來源；在原發部位不明的CK7+/CK20-腫瘤的鑑別診斷中，GATA3陽性提示其為乳腺來源；在缺乏原位成分情況下，乳腺新發的差分化癌，GATA3陽性支持乳腺來源。
03 改變治療方案及結局
該患者最後接受GT方案：紫杉醇和吉西他濱。不幸的是，她的病情隨後發展為敗血性休克和多器官功能衰竭，不久死亡——離她最初被診斷為小葉乳腺癌已經過去了34年。
04 病例討論
1、區分乳腺癌轉移和原發性癌症的重要性惡性腫瘤胃腸道轉移很少見，其中最常見的來源於乳腺癌，而又以浸潤性小葉乳腺癌最為常見。有報告指出，發生胃轉移的乳腺癌病例中，83%為小葉癌。
乳腺癌胃轉移的臨床表現無特異性，與原發性胃癌的症狀類似，包括吞咽困難、消化不良、厭食、腹部疼痛、早飽、噁心和嘔吐、出血。兩者的鑑別診斷很重要，不僅可判斷預後，還有助於選擇合適的治療並避免不必要的手術治療。
2、影像學、內鏡檢查雖有幫助但並不完全可靠當既往發生過乳腺癌的患者出現胃腸道症狀時，首先是考慮原發性胃腸道癌症的可能，但也必須排除乳腺癌轉移的可能性，但兩者在影像學和內鏡檢查中的表現無特異性，鑑別診斷困難。
乳腺癌胃轉移最常見的表現是皮革胃，乳腺癌細胞廣泛侵犯黏膜下層和固有肌層，很少表現為分散的突起結節和外部壓迫。由於病變多局限於黏膜下層和漿膜肌層，50%病例內鏡檢查結果正常或分散的黏膜異常，難以與其他腫瘤或良性病變區分。 報告本病例的醫生指出，對於僅涉及黏膜下層轉移的患者應進行多次深層活檢，且與乳腺癌原發腫瘤進行病理學對比，才能確診胃腸道腫瘤是否轉移自乳腺癌。他還提醒，內鏡或結腸鏡活檢可能導致假陰性結果。
3、IHC檢查是鑑別診斷的關鍵
如上所述，轉移癌與原發性胃腸道癌症的鑑別診斷有許多迷惑，IHC檢查對於正確識別病因至關重要。
雖然乳腺癌細胞通常是ER和PR陽性，20%的ER可能是陰性。數據顯示，在胃惡性腫瘤中，有32%為ER陽性，12%為PR陽性。
此外，目前的診斷試驗使用了其他標記物，包括囊性疾病體液蛋白-15（GCDFP-15）和乳腺珠蛋白（MGB）。報告本病例的醫生指出，GCDFP-15的特異性為98~99%，敏感性為50~74%。相比之下，MGB檢測乳腺癌的特異性為92%，其敏感性高於GCDFP-15。
有助於區分乳腺癌和胃腸道癌的其他標誌物包括：
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GATA3：100%的小葉性乳腺癌和96%的導管性乳腺癌呈陽性，而只有5%的胃癌呈陽性
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免疫標誌物：大多數乳腺癌細胞MUC1陽性，MUC2陰性，而大多數胃腸道癌細胞MUC1陰性，MUC2陽性
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類似地，90%乳腺癌CK7呈陽性，CK20呈陰性，而大多數胃腸道癌則相反（即CK7呈陰性，CK20呈陽性）
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原發性胃癌均不表達ERα，因此，該標記可以用於鑑別原發性胃癌與乳腺癌胃轉移。
4、確診後採用何種治療方案還需要再根據患者病情討論
乳腺癌胃腸道轉移為全身性疾病，需要採用全身綜合治療方法如化療和內分泌治療。
由於大多數病例的局部侵犯使轉移病灶無法徹底切除，McLemore等報導手術治療不能有效提高存活率（28個月VS 26個月），因此乳腺癌胃轉移通常不採取手術切除，除非出現梗阻或出血症狀時才採取姑息性手術治療。但也有報導，對於轉移癌局限於胃腸道的患者，採用姑息性切除手術可以有效延長中位生存率（44個月 VS 9個月）。
化療的有效率報導為30%～50%，確診胃轉移後的中位生存期為11～28個月。約20%患者的存活期超過2年。
報導本病例的醫生指出，最初發現的腸梗阻提示原發性結腸癌，所以一開始為她安排了手術切除。幸運的是，當IHC結果確定病情後，由手術治療改為姑息治療。
轉移性乳腺癌的臨床表現和各器官的活檢組織形態千變萬化，因此臨床醫生要提高警惕，對乳腺癌患者進行終生密切隨訪，不可掉以輕心，因為乳腺癌的復發和轉移病灶可能會潛伏數十年後給患者致命一擊。
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本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：Daisie
責任編輯：Sharon
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