在剛剛過去的2019年，科學家們在HIV的風險因素、致病機制、檢測和治療等方面取得重大的進展，讓我們一起看看這個領域在這一年裡取得的重大發現。
1.Nature：重磅！揭示HIV招募FTSJ3逃避宿主先天免疫識別機制
Nature,Publishedonline:09 January 2019, doi:10.1038/s41586-018-0841-4
在哺乳動物中，RNA的2'-O-甲基化是細胞的先天免疫系統區分內源性信使RNA（mRNA）和外源性mRNA的一種分子特徵。然而，RNA的2'-O-甲基化的分子功能尚未得到充分的理解。在一項新的研究中，法國研究人員純化出TAR
RNA結合蛋白（TRBP）、它的相互作用搭檔，並鑑定出一種不依賴於DICER的含有FTSJ3的TRBP複合物，其中據推測，FTSJ3是一種2'-O-甲基化轉移酶（2′O-MTase）。體外和體內實驗表明FTSJ3就是一種通過TRBP被招募到HIV
RNA上的2'-O-甲基化轉移酶。通過使用RiboMethSeq分析，這些研究人員在HIV基因組的特定位點上鑑定出主要依賴於FTSJ3的2'-O-甲基化。
圖片來自CDC/C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus. CC BY 0。
在FTSJ3敲低細胞（指的是FTSJ3基因表達受到抑制的細胞）中產生的HIV-1病毒表現出減少的2'-O-甲基化，並通過RNA傳感蛋白MDA觸發人樹突細胞中的1型干擾素表達。由此誘導的IFN-α和IFN-β表達導致HIV表達下降。
2.Science：揭示先天免疫系統介導的HIV納米顆粒免疫原靶向生髮中心機制
Science, 08 February 2019, doi:10.1126/science.aat9120
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院等多家研究機構的研究人員比較了兩種不同的發生高度糖基化的HIV抗原---一種源自gp120的小蛋白和一種較大的保持穩定的包膜蛋白（Env）三聚體---在以蛋白納米顆粒形式或者以游離形式存在時在初次免疫後的命運。不同於單體抗原的是，納米顆粒抗原被快速地運送到濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell, FDC）網絡，隨後以依賴於補體、甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）和免疫原聚糖（immunogen glycan）的形式聚集在生髮中心。
這些研究人員隨後發現在缺乏MBL的小鼠中，免疫原不能定位到FDC細胞中或者讓免疫原去糖基化都會顯著地影響抗體反應。這些結果在HIV疫苗開發的背景下尤其令人關注，這是因為在現存的HIV疫苗開發過程中，緻密的HIV包膜「聚糖屏障（glycan shield）」通常被視為實現高效的抗體反應的障礙。
3. Cell：中科院高光俠課題組揭示新型抗病毒因子抑制HIV-1程序性-1核糖體移碼機制
Cell, 24 January 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.030
HIV-1使用程序性-1核糖體移碼（programmed -1 ribosomal frameshifting, -1PRF）來產生病毒複製所必需的Gag和Gag-Pol。中國科學院生物物理研究所的高光俠（GAO Guangxia）及其課題組報導了一種抑制-1PRF的新型宿主抗病毒因子，他們稱之為Shiftless。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.12.030。
為了探究Shiftless的作用機制，高光俠課題組分析了Shiftless與-1PRF RNA和翻譯中的核糖體之間的相互作用，其中後兩者是-1PRF過程中的兩個關鍵因素。Shiftless與後兩者之間相互作用。基於這一結果，他們猜測Shiftless與翻譯中的核糖體和-1PRF RNA同時結合可能使核糖體陷入一種非生產性狀態，從而停滯在-1PRF
RNA上。停滯的核糖體應當通過質量控制機制加以拯救，從而導致過早翻譯終止。
4.Nature：新方法可精確測量潛伏性HIV病毒庫大小，比現有方法準確10到100倍
在一項新的研究中，美國約翰霍普金斯大學醫學院的Robert Siliciano博士及其同事們開發出一種新型遺傳技術，從而能夠快速準確地計算出潛伏在患者細胞中的沒有活性的HIV形式，這是評估新型HIV療法有效性的一個關鍵部分。這種潛伏性HIV形式整合到細胞的基因組中，即便患者接受成功的治療，它們也能夠持續存在，這就阻礙了治癒HIV感染的努力。根據他們的報導，之前的工具將這種潛伏性HIV數量過高估計了10到100倍，這可能掩蓋了實驗性療法產生的有意義的下降。儘管實現HIV治癒可能仍然需要很長的路要走，但是至少從目前而言，這項新的研究取得了重要的進展。相關研究結果發表在2019年2月7日的Nature期刊上，論文標題為「A quantitative approach for measuring the reservoir of latent HIV-1 proviruses」。
Siliciano團隊通過使用兩種不同顏色的螢光探針，設計出能夠區分缺陷的HIV病毒模板和完整的HIV病毒模板的PCR反應。這些探針靶向的HIV病毒DNA區域容易發生能夠導致HIV模板缺陷的突變，而顏色讀出值能夠指示HIV遺傳指令是否存在缺陷。這意味著科學家們能夠利用這種新技術來評估某種干預措施---比如實驗性藥物或藥物混合物---是否正在影響實際上威脅患者生命的潛伏性HIV遺傳指令庫。
5.Nature：重磅！科學家發現全球第二例被徹底治癒的HIV感染者！
Nature,Published online: 05 March 2019, doi:10.1038/s41586-019-1027-4
在全球首例愛滋病患者被成功治癒的10年後，近日，來自劍橋大學等機構研究人員發現，一名被稱為「倫敦病人」（London patient）的男性已經將近19個月沒有出現HIV感染的跡象了，相關研究成果刊登於國際雜誌Nature上。研究者表示，這位英國倫敦的HIV感染男性接受了HIV抵抗患者的骨髓移植，其很可能成為世界上第二名已知的被成功去除HIV的患者。
圖片來自CDC/WHO/UNAIDS/Avert.org/amfar.org/merckmanuals.com
2003年這名英國男子感染了HIV，然而在2012年時其被診斷患有霍奇金淋巴瘤，2016年該男子病情加劇，隨後醫生們決定為其進行匹配的移植手術用來治療霍奇金淋巴瘤，移植手術的捐獻者機體中攜帶有一種名為「CCR5 delta 32」的基因突變，該突變能幫助機體有效抵 御HIV，當接受了來自捐贈者的幹細胞移植後，這名英國男子機體中的HIV竟然被消除了。
研究者認為，柏林病人的治癒並不是一種反常現象，目前他們並不清楚CCR5抗性是否是患者HIV被清除的關鍵，攜帶CCR5基因突變的人群極少，僅有10%的歐洲人群攜帶CCR5基因突變，加上造血幹細胞移植還需要配型，因此一般人希望依靠該CCR5基因突變徹底治癒疾病還有待進一步研究。
6.NEJM：重大進展！新抗體可以抑制HIV長達4個月！且不會產生耐藥性！
NEJM, 18 April 2019, doi:10.1056/NEJMoa1802264
根據一項新的研究，對於正在經歷短期暫停抗逆轉錄病毒療法(ART)方案的病人而言，定期注入一種可以阻斷愛滋病毒在人類免疫細胞的結合位點的抗體可以在長達四個月的時間裡抑制愛滋病毒水平。II期開放性臨床研究結果表明，這種名為UB-421的抗體是安全的，不會誘導產生具有抗體耐藥性的愛滋病毒。
29名HIV病毒控制良好的志願者在第一次注射或一周後停止了他們的日常口服抗逆轉錄病毒藥物治療方案。14名研究參與者每周定期注射8次UB-421, 15名參與者每隔一周注射8次高劑量UB-421。在8或16周的治療期結束時，所有志願者重新開始他們之前的ART方案，並在8周後的隨訪中進行評估。除了一名由於輕微皮疹而停止研究的參與者外，兩組志願者在沒有抗逆轉錄病毒治療的整個治療期間都保持了愛滋病毒抑制的良好狀態(血漿愛滋病毒RNA水平低於20拷貝/毫升)。
7.EBioMedicine：重磅！史上首次利用經過編程的MDC1細胞逼迫潛伏的HIV現身並殺死它
EBioMedicine, Published online: 02 April 2019, doi:10.1016/j.ebiom.2019.03.077
在治癒HIV病毒感染的第一次嘗試中，來自美國匹茲堡大學公共衛生研究生院的研究人員報導他們開發出一種一體化的免疫治療方法，該方法不僅能夠將隱藏在免疫系統中的HIV趕出來，而且還能夠殺死它。這種方法的關鍵在於免疫細胞經設計後可識別一種完全不同的病毒。他們對「抗原呈遞1型極化的單核細胞來源的樹突細胞（antigen-presenting type 1-polarized,
monocyte-derived dendritic cell, MDC1）」進行改造，這些經過改造的MDC1細胞（monocyte-derived在實驗室中經激發後尋找和激活CMV特異性的T細胞，而且他們認為這些特異性的T細胞也可能含有潛伏性的HIV。
MDC1細胞（藍色）給攜帶潛伏性HIV的輔助性T細胞（黃色）傳遞信號，圖片來自Donna Stolz, Ph.D./University
當將MDC1細胞添加回到含有潛伏性HIV的輔助性T細胞中時，它們會像預期的那樣逆轉這種潛伏性，從而使得這種病毒無法隱藏。不用加入任何其他的藥物或療法，MDC1細胞能夠招募殺傷性T細胞來清除這些受到HIV感染的細胞。僅通過MDC1細胞，就實現先趕出後殺死HIV病毒。這是首次研究對樹突細胞進行編程，使得它們結合CMV來將潛伏性的HIV趕出，同時也會獲得殺傷作用。
這一發現是在實驗室里使用來自HIV感染者的免疫細胞取得的，尚未在臨床試驗中進行測試，但是它可能會導致人們開發出一種疫苗以便讓HIV感染者無需每日服用藥物就可控制這種病毒。
8.JEM：利用CRISPR/Cas9對B細胞進行基因編輯有望開發出HIV疫苗
JEM,Publishedonline:11 April 2019, doi:10.1084/jem.20190287
在大多數情形下，人體不能自然地保護自己免受HIV病毒感染。但是，在極少數情況下，受感染的個體會產生對抗這種病毒的廣泛中和抗體（bNAb）。如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員設計出一種方法，將這種對抗HIV的能力賦予給普通的免疫細胞。他們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術來修飾B細胞，即一種分泌抗體的白細胞。具體而言，他們對小鼠B細胞進行基因改造，使得它們自己產生人bNAb。他們發現，以這種方式發生改變的B細胞產生的抗體水平足以保護小鼠免受HIV感染，這表明這種技術最終可能用作一種免疫工具。
雖然這項研究仍處於早期階段，但是它證實了通過基因編輯增強免疫應答的可行性。重要的是，這種技術不會影響生殖細胞，因而避免了有時由CRISPR干預引起的倫理問題。如果能夠實現，這種新的免疫方法不僅可以用於治療HIV感染，而且還可以用於治療任何對特定抗 體敏感的疾病。
9.Lancet：臨床研究表明抗逆轉錄病毒治療可抑制HIV傳播
Lancet, Published online: 2 May 2019, doi:10.1016/S0140-6736(19)30418-0
在一項新的稱為PARTNER的臨床研究中，來自英國、德國、西班牙、法國、瑞士、丹麥、奧地利、芬蘭、荷蘭、瑞典、義大利和比利時的研究人員報導在782對男同性戀伴侶中，對每對男同性戀伴侶而言，有一人是HIV陽性的，並且接受抗逆轉錄病毒藥物（ART）治療，結果就是沒有人在不使用保險套的性行為中將HIV病毒傳染給HIV呈陰性的伴侶。他們在論文中寫道，「當HIV病毒載量受到抑制時，在男同性戀中通過不使用保險套的性行為傳播HIV的風險實際上是零。」
在這項新的研究中報導的PARTNER臨床研究分為兩個階段進行：PARTNER1招募HIV血清檢查結果不一致（在每對伴侶中，一個伴侶感染上HIV並且接受抗逆轉錄病毒藥物治療，另一個則沒有感染上HIV）的異性戀伴侶和同性戀伴侶；PARTNER1僅招募HIV血清檢查結果不一致的男同性戀伴侶。這些研究人員對這些臨床試驗參與者進行了平均兩年的隨訪，在此期間，這些參與者報導了他們是否發生了不使用保險套的性行為。儘管在這項臨床研究期間，有15名HIV陰性男性確實感染上HIV，但是這些研究人員在報導中證實基因檢測結果表明所感染的HIV病毒毒株來自其他性伴侶感染的不同毒株。
10.Adv Sci：我國科學家發現砒霜或可用於治療HIV感染
AdvancedScience,Publishedonline:07May2019, doi:10.1002/advs.201900319
在一項新的研究中，來自中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州醫科大學廣州第八人民醫院、中山大學和英國倫敦國王學院的研究人員證實作為一種砷類礦物質，臨床上已被批准用於治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的三氧化二砷（砒霜的主要成分）能夠重新激活來自HIV-1感染者和受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的獼猴的CD4+
T細胞中的潛伏前病毒（provirus，也譯為原病毒），而且不會發生全身T細胞活化和炎症反應。相關研究結果近期發表在Advanced Science期刊上，論文標題為「Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically
SIV‐Infected Macaques 」。
圖片來自Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319
在這項使用遭受SIVmac239慢性感染的獼猴的概念驗證研究中，三氧化二砷與ART治療聯合使用延遲了ART治療停止後的病毒反彈，減少了CD4+ T細胞中整合的SIV DNA拷貝，並恢復了體內CD4+ T細胞數量。最重要的是，一半的接受三氧化二砷治療的獼猴在ART治療停止後至少80天內未顯示血漿中可檢測到的病毒反彈。從機制上講，這項新的研究表明CD4+ T細胞的CD4受體和CCR輔助受體在三氧化二砷治療後受到顯著下調，這就降低了前病毒重新激活後對感染的易感性。此外，三氧化二砷治療後SIV特異性免疫反應的增加可能有助於抑制病毒反彈。
11.Cell：新的HIV疫苗遞送策略可增強保護性的免疫反應
Cell,Publishedonline:09May2019,doi:10.1016/j.cell.2019.04.012
在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所、拉霍亞免疫學研究所和加州大學聖地亞哥分校等研究機構的研究人員報導一種新的HIV疫苗遞送策略似乎在臨床前模型中增強保護性的免疫反應。他們發現連續幾天小劑量接種HIV疫苗要比一次性接種全部劑量的相同疫苗誘導更強的免疫反應。相關研究結果於2019年5月9日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Slow Delivery Immunization
Enhances HIV Neutralizing Antibody and Germinal Center Responses via Modulation of Immunodominance」。
這些研究人員測試了三種疫苗接種策略：一種傳統的疫苗，其中這種疫苗是一次性注射；一種「滲透泵（osmotic
pump）」策略，在這種策略中，植入物有點像定時釋放的藥丸緩慢地遞送疫苗；一種逐步增加劑量的策略，在這種策略中，動物每隔一天給予部分劑量的疫苗，持續12天。傳統的疫苗導致了一種可預測的「糟糕」的免疫反應，這種免疫反應以非中和性抗體為主。令所有人吃驚的是，後面兩種緩慢釋放的策略不僅導致更多的抗體，而且導致更好的抗體產生。
12.Nature：開發出一種新的HIV免疫原---RC1
Nature, Published online: 29 May 2019, doi:10.1038/s41586-019-1250-z
在一項新的研究中，為了激活表達多克隆抗體庫中廣泛中和抗體的前體分子的B細胞，來自美國洛克菲勒大學和加州理工學院等研究機構的研究人員開發出一種稱為RC1的免疫原，它便於識別HIV-1病毒包膜蛋白表面上的V3（variable loop 3, 可變環3）-聚糖片段（V3-glycan patch）。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Immunization expands
B cells specific to HIV-1 V3 glycan in mice and macaques」。
RC1通過在病毒樣顆粒上添加聚糖和/或發生多聚化來隱藏非保守的免疫顯性區域。用RC1對小鼠、兔子和恆河猴進行免疫觸發了靶向V3-聚糖片段的血清學反應。對抗體-包膜蛋白複合物的抗體克隆和它們的低溫電鏡結構證實，用RC1進行免疫會擴大攜帶抗V3-聚糖片段抗體的B細胞克隆，這些抗V3-聚糖片段抗體類似於人廣泛中和抗體的前體分子。
13.Lancet：大型臨床試驗表明三種不同的避孕方法在HIV感染風險上沒有顯著差異
Lancet, Published online: 13 June 2019,doi:10.1016/S0140-6736(19)31288-7
在一項針對7800多名非洲婦女的隨機臨床試驗中，來自ECHO臨床試驗聯盟的研究人員發現相比於宮內銅節育器（copper intrauterine device, IUD）和左旋炔諾孕酮（levonorgestrel, LNG）埋植劑，一種避孕注射劑（肌肉儲存型醋酸甲羥孕酮, intramuscular depot medroxyprogesterone acetate,
DMPA-IM）沒有顯著增加HIV感染風險。這項首次在非洲地區進行的隨機臨床試驗的結果與30年流行病學研究的結果---指出某些類型的避孕措施與感染上HIV的風險存在潛在的相關性---相反。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID
論文共同作者、美國華盛頓大學的Jared Baeten教授說道，「我們的隨機臨床試驗並未發現這些所評估的避孕方法在HIV感染風險上存在顯著差異，並且所有的避孕方法在阻止懷孕方面都是安全且高效的。」
14.JAMA：高風險健康人群每日服用HIV預防性藥物特魯瓦達有望遏制HIV的流行
JAMA, 11 June 2019, doi:10.1001/jama.2019.6390
近日，一篇發表在JAMA期刊上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究表示，對於感染HIV高風險的健康人群而言，臨床醫生應當每天為其提供HIV預防性藥物進行HIV感染的干預。最新版的指導方針旨在幫助美國每年減少大約4萬例新發HIV患者。
這種方法稱之為「暴露前預防」（PrEP），目前在美國一種名為特魯瓦達（兩種藥物組合）的藥物被推薦用於HIV感染的預防。美國預防服務工作組表示，PrEP僅適用於高風險感染的人群，這其中就包括有HIV陽性伴侶的人群，沒有使用保險套處於高風險感染的人群以及共用注射器注射毒品的人群等。
15.突破！背靠背兩篇Science子刊報導新型減毒HIV疫苗，安全無毒療效佳！
Science Translational Medicine, 17 July 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw2603, doi:10.1126/scitranslmed.aaw2607
近日發表在《Science Translational Medicine》雜誌上的兩篇論文描述了一種表達猴免疫缺陷病毒（SIV）蛋白的恆河猴巨細胞病毒（RhCMV）毒株68-1衍生性病毒載體（下稱68-1
RhCMV/SIV）疫苗是如何被減毒或削弱的，以便RhCMV不會輕易傳播。這種新的疫苗成功地消滅了59%的接種過疫苗的恆河猴體內的SIV病毒，即HIV的猴子版本。這一結果與早期關於原始非減毒疫苗的結果相似。減毒疫苗產生的免疫力也很持久，因為接種疫苗的12隻猴子中有9隻在3年後仍能抵抗SIV感染。
HCMV的分泌蛋白質組和潛伏，圖片來自Frontiers in Microbiology, 2016, doi:10.3389/fmicb.2016.00715。
這些論文很重要，因為它們總結了之前報導過的獨特的CMV載體的功效，該載體具有高度衰減的基因修飾，因此在臨床使用中具有潛在的安全性。此外，新研究還表明，大多數接種過疫苗的恆河猴在首次接種SIV疫苗數年後，也可以免受第二次感染。
疫苗毒性減弱是應用於人類的關鍵。出於安全考慮，沒有疫苗使用非減毒活病毒。雖然人類感染巨細胞病毒後通常沒有任何問題，但這種病毒可以對免疫系統薄弱的人造成嚴重破壞，比如器官移植患者。這對孕婦也是危險的，因為它會導致先天缺陷，如嬰兒聽力損失和小頭畸形。
16.Science子刊：細胞入侵抑制劑eCD4-Ig有望抵抗高劑量的HIV病毒攻擊
Science Translational Medicine, 24 July 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau5409
在一項新的研究中，美國研究人員研究了一種模擬HIV-1和SIV受體和輔助受體的抗體樣細胞入侵抑制劑---eCD4-Ig---阻止SIVmac239感染的能力。eCD4-Ig是一種經過修飾的CD4蛋白。相關研究結果發表在2019年7月24日的期刊上，論文標題為「AAV-delivered eCD4-Ig protects rhesus macaques from high-dose SIVmac239 challenges」。
這些研究人員發現由重組腺相關病毒（AAV）載體表達的rh-eCD4-IgI39N讓4隻恆河猴完全免受高劑量SIVmac239攻擊，相比之下，8隻對照恆河猴在相同情形下全部受到感染。然而，表達rh-eCD4-IgI39N的恆河猴最終死於一系列升高的SIVmac239攻擊劑量，這一系列升高的攻擊劑量分別是感染對照恆河猴的攻擊劑量的2倍、8倍、16倍和32倍。儘管接受了更大的攻擊劑量，這些rh-eCD4-IgI39N恆河猴的病毒載量峰值和峰值後病毒載量顯著低於對照恆河猴。有證據表明從這4隻表達rh-eCD4-IgI39N的恆河猴中的3隻體內分離出的SIV病毒經歷較強的來自rh-eCD4-IgI39N的選擇性免疫壓力。相比於恆河猴CD4，rh-eCD4-IgI39N發生了點突變。為了逃避這種細胞入侵抑制劑的作用，這些分離出的SIV病毒也發生了突變，所發生的突變位於CD4結合位點。在一隻表達rh-eCD4-IgI39N的恆河猴中，它們發生的突變利用了rh-eCD4-IgI39N和恆河猴CD4之間的點突變差異逃避這種細胞入侵抑制劑的作用。其他的逃避途徑與這種病毒的適應成本（fitness cost）相關。
17.Science子刊：重大進展！duoCAR-T細胞在確保不被HIV感染的同時高效抑制HIV
Science Translational Medicine, 07 August 2019, doi: 10.1126/scitranslmed.aav5685
在一項新的研究中，來自美國生物技術公司Lentigen、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院、美國國家癌症研究所、阿拉巴馬大學伯明罕分校、伯明罕退伍軍人醫療中心和匹茲堡大學的研究人員發現他們構建的duoCAR-T細胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。
圖片來自Science Translational Medicine, 07 August 2019, doi: 10.1126/scitranslmed.aav5685
這些研究人員採用了一種更新的方法來使用CAR-T細胞來對抗HIV，讓它們的CAR分子加倍。由此所獲得的細胞被命名為duoCAR-T細胞。他們報導這種新方法的優勢在於它靶向HIV包膜上的多個位點，而不是讓T細胞發生改變後以CD4受體作為靶向位點。所使用的這兩種特定的CAR分子是在開發40多種慢病毒載體並測試它們以觀察哪種慢病毒載體是最有效的過程中發現的。他們報導，在實驗室測試時，他們的duoCAR-T細胞消除了大約99％的受感染的免疫細胞品系。當在人類小鼠模型上進行測試時，duoCAR-T細胞的劑量在治療僅一周後能夠抑制97％的HIV感染---遠遠優於傳統的CAR-T細胞。他們還報導，duoCAR-T細胞經證實對HIV感染有抵抗力，這就克服了傳統使用CAR-T細胞治療HIV患者所面臨的一個主要問題。最後，他們報導旨在測試這種新方法的有效性和安全性的臨床試驗計劃最早在明年春天開始。
18.最新Science期刊連發三篇文章，指出α4β7抗體並不能維持控制SIV/HIV感染
Science, 06 September 2019, doi:10.1126/science.aav6695; doi:10.1126/science.aaw8562; doi:10.1126/science.aaw7765; doi:10.1126/science.aaz2722
2016年，來自美國國家過敏症和傳染病研究所及埃默里大學的一個研究小組通過研究發現在ART治療期間及之後，將一種靶向結合α4β7整聯蛋白的抗體添加到ART治療之中能夠持續控制恆河猴體內SIV病毒的感染狀態。
在三個研究小組中，第一個研究小組對2016年那項研究中使用的SIV病毒進行了測序，發現它並不是野生型SIVmac239，而且是一種nef基因出現終止密碼子的SIV變體（SIVmac239-nef-stop），並利用α4β7抗體治療感染上這種SIV變體的恆河猴。第二個研究小組也使用了SIVmac239-nef-stop，但聯合使用α4β7抗體和一種針對SIV膜糖蛋白的也阻斷SIV病毒結合α4β7整聯蛋白的抗體治療受感染的恆河猴。第三個研究小組使用了一種更常用的致病性SIV病毒，並利用α4β7抗體治療受感染的恆河猴。然而，這三個研究小組均未發現在停用ART治療之後，α4β7抗體對受感染的恆河猴體內的病毒控制有任何影響。
19.Nat Med重大突破：發現一種高效長效的HIV抑制劑
Nature Medicine, Published online: 09 September 2019,doi:10.1038/s41591-019-0560-x
近日來自吉利德科學公司的Stephen R. Yant及其同事與來自猶他大學醫學院和麻薩諸塞大學醫學院的合作者一起報告了一種新型的小分子HIV衣殼抑制劑--GS-CA1，這種抑制劑對HIV-2和所有主要HIV-1類型都具有特殊的效力，包括對目前臨床使用的抗逆轉錄病毒藥物具有耐藥性的病毒變體。
圖片來自NIAID
研究人員對其作用機制的研究表明，GS-CA1可以直接與HIV-1衣殼結合，干擾衣殼介導的病毒DNA的核導入、HIV粒子的產生和有序衣殼組裝。研究人員發現在體外選擇的不適合的對GS-CA1耐藥的變異衣殼仍然對其他類型的ARVs完全敏感。
GS-CA1較高的代謝穩定性和較低的溶解度使藥物可以在小鼠體內持續釋放，因此只需皮下給藥一次就具有較好的抗病毒療效。研究人員在感染HIV-1的人源化小鼠模型中進行的實驗發現，GS-CA1作為一種長效注射單藥療法顯示出了很高的抗病毒效果，其效果優於長效的利匹韋林。
20.mBio：三十年來鑑定出殺死潛伏性HIV的分子開關
mBio, Published online: 24 September, doi:10.1128/mBio.02016-19
在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員通過使用基因測序，鑑定出一種控制免疫細胞中HIV增殖的關鍵細胞因子。關閉或剔除這種細胞因子就可清除休眠的HIV病毒庫。相關研究結果於2019年9月24日在線發表在mBio期刊上，論文標題為「The Long Noncoding RNA HEAL Regulates HIV-1 Replication through Epigenetic Regulation of the HIV-1 Promoter」。
他們描述了一種稱為HIV-1增強型LncRNA（HIV-1 EnchancedLncRNA, HEAL）的lncRNA。HEAL似乎是一個近期出現的基因，可調節HIV在免疫細胞（比如巨噬細胞、小神經膠質細胞和T細胞）中的複製。通過聯合使用基因組、生化和細胞方法，他們發現當停止ART治療時，利用CRISPR-Cas9沉默HEAl或者移除它可阻止HIV反彈。還需開展進一步的研究，以便在動物模型中證實這些作用。
21.NEJM：世界首例！中國科學家找到治療愛滋病和白血病新方法！
NEJM, 26 September 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.002
近日，一項刊登在國際雜誌The New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自北京大學-清華大學生命科學聯合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎研究組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊研究組的研究人員通過聯合研究發表了題為「CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia」（利用CRISPR基因編輯的成體造血幹細胞在患有愛滋病合併急性淋巴細胞白血病患者中的長期重建）的研究論文，這項研究成果標誌著世界上首例通過基因編輯幹細胞治療愛滋病和白血病患者的案例由我國科學家成功完成了！
這項研究中，研究人員報導了利用CRISPR-Cas9基因編輯的CCR5突變的HSPCs成功對感染HIV-1合併ALL的患者進行同種異體移植的案例，供體細胞完全嵌合，移植HSPCs後患者的ALL在19個月內能夠保持完全緩解的狀態，在此期間，經過修飾的CCR5基因能夠持續存在，在骨髓細胞中CCR5突變的範圍為5.20%-8.28%，研究結果證明了研究者能夠實現CRISPR編輯的同種異體HSPCs的長期移植，然而移植後受體的反應效率或許還不足以達到治癒HIV-1感染的目標。
在研究者19個月的隨訪觀察中，他們發現，CRISPR介導的CCR5剔除效率在骨髓樣本中為5.20%-8.28%，同時研究者在多個造血譜系細胞中觀察到了CRISPR介導的CCR5剔除的狀況，這就表明CCR5剔除/突變的HSPCs能長期移植到患者機體中並發揮相應的作用。尤其是，患者機體中的CD4+ T細胞和CCR5突變體能夠持續產生並不斷釋放到患者的外周血中，而外周血中的CD4+ T細胞的數量也會在患者移植後6個月內逐漸恢復到正常水平，同時患者接受HIV-1感染的治療還能為其提供機會性的保護。
22.Cell：重大進展！開發出比CAR-T細胞更安全、用途更廣的cCAR-T細胞技術
Cell, Published online: 24 October 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.002
在一項新的研究中，來自美國格拉斯通研究所和Xyphos生物科學公司（Xyphos Biosciences, Inc.）的研究人員描述了一種攻擊被HIV感染的細胞的新技術。這種新技術是CAR-T細胞免疫療法的一種新的改進版本。通過改進使得它具有更大的覆蓋範圍和多功能性，這種稱為convertibleCAR
T細胞（cCAR-T）的新技術在多個治療領域顯示出了巨大的前景，特別是在抗擊HIV方面，這是因為它可以用來縮小在接受抗逆轉錄病毒療法（ART）期間HIV感染者體內持續存在的受感染細胞的庫存量。相關研究結果於2019年10月24日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly
Adaptable Killing Platform」。論文通訊作者為格拉斯通研究所HIV治癒研究中心主任Warner C. Greene博士。
圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.002
他們對cCAR-T細胞進行了基因改造，使得這些T細胞可以在其表面上表達受到少量修飾的人類受體蛋白NKG2D。這種受到修飾的NKG2D受體當與它的搭檔結合時，可以將這些T細胞變成有效的殺手。它的搭檔是一種叫做MIC-A的蛋白質，Xyphos生物科學公司的科學家對它進行了裁剪和修飾，使得它可以與cCAR-T細胞表面上這種經過修飾的NKG2D受體特異性結合。這些科學家隨後將它與靶向抗體的底部融合在一起，從而構建出他們稱為MicAbody的產物。因此，這種靶向性MicAbody緊密地和唯一地結合cCAR-T細胞。
為了清除潛伏性HIV病毒庫，他們一直在實驗室中測試稱為廣泛中和抗體（bNAb）的抗HIV抗體。他們與Xyphos生物科學公司的科學家合作，基於bNAb構建出MicAbody（稱為Mic-bNAb），並在各種實驗室分析中測試了cCAR-T細胞和Mic-bNAb的組合使用。他們發現cCAR-T細胞與Mic-bNAb的組合使用特異性地殺死了受到感染的CD4 T細胞，但未殺死未感染的細胞。它們僅與Mic-bNAb組合使用時才殺死受感染的細胞，然而，不論是單獨使用還是與不靶向HIV的MicAbody組合使用都沒有這種效果。
23.Science：重磅！突破性的HIV疫苗設計策略嶄露頭角
Science, Published online: 31 October 2019, doi:10.1126/science.aax4380
在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所等研究機構的研究人員成功地對一種先進的HIV疫苗策略進行了原理驗證，這種方法也可能有效地保護人們免受其他致命性傳染病的侵害。這種新的疫苗策略集中在刺激免疫系統以產生針對HIV的廣泛中和抗體（bnAb）。這些特殊的抗體能夠結合到HIV病毒表面上重要的但難以接近的區域，而且這些區域在不同HIV毒株之間的差異並不大，因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。產生此類抗體的疫苗可以挽救數百萬人的生命和節省數十億美元，並最終可能有助於消除愛滋病這一重大的公共衛生問題。基於一種稱為「生殖系靶向（germline targeting）」的概念，這種新的策略可能阻止在全球傳播的數百萬種不同的病毒毒株。
為了證實這種策略的可行性，Schief和論文共同第一作者、Schief實驗室高級科學家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱為BG18的HIV bnAb作為測試案例。通過對BG18與HIV病毒上的靶標結合在一起時的結構研究，這些研究人員鑑定出這種抗體的HIV捕獲能力的關鍵特徵。接下來，他們搜索了一個龐大的人類抗體基因資料庫，以便尋找產生的抗體與BG18的關鍵特徵天然相同的B細胞。他們隨後使用一種複雜的策略來選擇和進化一組可能潛在地激活多種BG18樣B細胞（BG18-like B cell）的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作為「免疫原」刺激接受疫苗接種的人體中的BG18樣B細胞。對來自HIV陰性人類捐贈者的血液樣本進行的測試證實這些研究人員設計出的免疫原與正常循環的具有所需的BG18樣特徵的B細胞良好地結合。
24.Science子刊：誘導太多Th1細胞產生會破壞HIV疫苗的效力
Science Translational Medicine, 20 November 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav1800
如果HIV疫苗引起錯誤的免疫反應，則這種疫苗接種可能適得其反。如今，在一項新的研究中，來自美國埃默里大學等研究機構的研究人員從利用與HIV病毒存在緊密親緣關係的SIV病毒開展的幾項非人靈長類動物研究中收集到證據表明構建太多的軟靶標（soft
target）會削弱旨在提供預防病毒感染的疫苗接種。HIV靶向協助身體產生抗病毒免疫反應的輔助性T細胞（Th細胞）並在它們當中複製。他們發現至關重要的是，針對HIV的疫苗不能為這種病毒建立更多的安全避風港。相關研究結果發表在2019年11月20日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Strong TH1-biased CD4 T cell
responses are associated with diminished SIV vaccine efficacy」。
圖片來自CC0 Public Domain。
當疫苗接種產生太多特定類型的I型輔助性T細胞（Th1細胞）時，就會出現問題。這些細胞遷移到粘膜組織，比如直腸、子宮頸和陰道，在大多數感染中，HIV/SIV首先就從粘膜組織進入人體。這些Th1細胞好比是應對殭屍攻擊的第一批反應者。它們最初對抗HIV病毒，但隨後被這種病毒接管。論文通訊作者、埃默里大學耶克斯國家靈長類動物研究中心研究員Rama Rao Amara博士說，人們需要的是Tfh細胞，它們停留在淋巴結中，並協助免疫系統產生針對這種病毒的抗體。他說，「我們並不是說Th1細胞是壞的。但是，如果你有太多的Th1細胞，它們會使得疫苗無法產生有效的保護。」
25.Science子刊：臨床試驗表明抗原競爭會破壞HIV疫苗的效力
Science Translational Medicine, 20 November 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1673
在一項新的臨床研究中，來自美國、巴西、秘魯和瑞士的研究人員給研究參與者僅接種HIV 抗原Gag/Pol，或者同時接種HIV 抗原Gag/Pol和Env，以便觀察抗原競爭是否會干擾CD4 T細胞反應。他們發現當同時接種Gag/Pol和Env時，檢測到的針對Gag/Pol的CD4 T細胞反應較低，這表明在疫苗中包含多種抗原可能會阻止最大的T細胞反應。相關研究結果發表在2019年11月20日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Antigenic competition in CD4+ T cell responses in a randomized, multicenter, double-blind clinical HIV vaccine trial」。
具體而言，這項稱為HVTN 084的臨床研究，是一項隨機、多中心、雙盲1期臨床試驗，旨在研究Gag/Pol疫苗中添加Env是否會降低Gag/Pol特異性T細胞反應的幅度或廣度。五十名志願者每人肌肉內注射一次1×1010顆粒單位（PU）的rAd5 Gag/Pol和EnvA/B/C（按照3:1:1:1比例混合在一起）或5×109顆粒單位的rAd5 Gag/Pol。在未接種Env的疫苗接種組中，疫苗接種後4周通過細胞因子表達衡量的CD4+ T細胞反應顯著高於接種Env的疫苗接種組，不過這兩個疫苗接種組之間的CD8+ T細胞反應沒有顯著差異。他們進一步揭示與Gag/Pol和Env共免疫接種相比，在不存在Env的情況下，Gag/Pol特異性T細胞反應的廣度更大。向Gag/Pol疫苗中添加Env抗原導致針對Gag/Pol的CD4+ T細胞反應率和幅度降低，以及抗原表位的寬度也下降了，這就證實了抗原競爭的存在。（生物谷 Bioon.com）
來源：生物谷
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