回眸2019:國內幹細胞藥物研發落地

幹細胞者說 發佈 2020-01-03T00:52:21+00:00

人生小哲理糟糕的日子熬過去剩下就是好日子正文新年伊始,吃瓜先生和大家一起回顧,發生在2019年國內外細胞藥物研發領域的重大進展,重點介紹幹細胞研究的各個方面,並討論幹細胞技術的產業化前景。在國內市場,Juno和藥明合作,獲得中國首個CD19CAR-T的臨床批件。

人生小哲理

糟糕的日子熬過去

剩下就是

好日子

正文

新年伊始,吃瓜先生和大家一起回顧,發生在2019年國內外細胞藥物研發領域的重大進展,重點介紹幹細胞研究的各個方面,並討論幹細胞技術的產業化前景。

撰文:吃瓜先生

來源:幹細胞者說

在前年和去年的元旦里,筆者先後寫下了《2017:中國細胞藥物元年》、《2018:中國細胞藥物啟航之年》。

明天又到元旦了,回眸2019年,中國細胞藥物研發領域最大的進展是數個幹細胞藥物獲批臨床試驗默許。在CAR-T細胞藥物申報放緩的大背景下,未來可能呈現幹細胞和免疫細胞並駕齊驅的場面。

下面,我們一起回顧過去一年國內外細胞藥物研發領域的重大進展,重點介紹幹細胞研究的各個方面,並討論幹細胞技術的產業化前景。

1 全球細胞藥物上市情況

自2017年FDA批准諾華和Kite兩款CAR-T藥物後,2018和2019兩年間全球CAR-T藥物上市方面沒有大的突破。

Juno公司

作為CAR-T細胞藥物三巨頭之一,Juno公司於2019年底遞交了CD19 CAR-T的BLA申請,預計最快2020年上半年有望獲批。但Juno在和Kite的專利糾紛中贏得了第一回合,吉利德旗下的Kite公司可能需要向BMS旗下的Juno公司及合作夥伴支付7.52億美元。雖然吉利德肯定會繼續上訴,但賠償是遲早的事,只是最終和解細節(包括賠償金額)的問題。順便提一句,2018年初,Celgene收購了Juno,而今年Celgene又被BMS收購,因此,Juno正式成為BMS下屬的一員。在國內市場,Juno和藥明合作,獲得中國首個CD19 CAR-T的臨床批件。

KITE公司

Kite方面,今年遞交了CD19 CAR-T治療套細胞淋巴瘤的臨床試驗申請,預計2020年能夠獲批,獲批的適應症將增加到3個。在中國市場,Kite和復星合作成立復星凱特,去年在中國的臨床試驗申請獲批,但專利之爭為未來的市場化前景帶來不確定性。

諾華公司

諾華方面,繼2018年FDA新增適應症在歐盟獲批後,今年在日本上市並且納入醫保。在2018年,諾華與西比曼公司簽署合作,由西比曼負責Kymriah製劑在中國的製備。今年,諾華正式遞交了臨床試驗申請,目前處於待審評狀態,預計2020年可獲准進行臨床試驗。另外,諾華於今年宣布放棄CAR-T治療實體瘤的研發。對此,不用過度解讀。實體瘤目前確實是CAR-T難以逾越的高峰,而且以諾華的商業化能力,一旦CAR-T治療實體瘤成熟,諾華可以通過多種方式回到這個賽道。

幹細胞藥物賽道

在幹細胞藥物方面,歐盟和美國呈現兩種截然不同的格局。繼2018年批准Alofisel(異體脂肪間充質幹細胞,用於克羅恩病並發肛瘺的治療)後,今年歐盟又批准一款幹細胞藥物——藍鳥的Zynteglo(基因修飾自體造血幹細胞,用於地中海貧血的治療)。而FDA迄今並未批准任何一款幹細胞藥物,除了臍帶血幹細胞,後者在很多國家並不需要批准。儘管Mesoblast公司早在2018年初就宣布remestemcel-L在美國的III期臨床試驗獲得成功,遺憾的是,經過2年的等待,我們並未能在今年見證該產品獲批上市。筆者相信FDA對於幹細胞藥物的審評尺度。如果FDA批准某個幹細胞藥物,說明這個產品在療效、安全性、臨床急需性等方面符合新藥的標準,而不是出於科學之外的其他因素,去爭所謂的第一。

2 CDE幹細胞藥物受理情況

2018年,CDE共受理36個細胞治療產品:其中 1個為人肌母細胞,5個為間充質干/祖細胞。而2019年,獲准臨床試驗的細胞產品總數為13個:其中1個為肺基底層上皮細胞(即REGEND001細胞自體回輸製劑),5個是間充質干/祖細胞(包括1個自體脂肪間充質祖細胞)。非免疫細胞(主要是幹細胞)受理的數量仍是6個,和去年持平,但在所有受理的細胞產品中的比例大幅增加,今年基本上和免疫細胞(主要是CAR-T)持平。

中國幹細胞藥物申報受理進展

審評進度方面,除了最近受理的2個產品(鉑生卓越公司的和九芝堂公司的)處於排隊待審評的狀態,其他產品已完成審評。其中,4個細胞產品獲得臨床默許,在完成審評的10個品種中比例為40%。這4個細胞產品來自3家公司,其中西比曼占據2席。西比曼申報的「異體人源脂肪間充質祖細胞注射液」也是國內首個獲得臨床默許的幹細胞產品。

值得注意的是,今年CDE還受理了一個進口的幹細胞產品,來自Stemedica公司。儘管天士力集團去年就和Mesoblast達成合作協議,獲得兩款幹細胞產品在中國的開發權,適應症分別為末晚期充血性心力衰竭和急性ST段抬高心肌梗死,但尚未見這兩個產品在國內的申報,推測還處於技術轉移階段。

3 幹細胞臨床研究進展

目前,我國幹細胞開始走向按藥品、技術管理的「類雙軌制」道路。因此,談及我國幹細胞治療的臨床進展,可以從幹細胞臨床研究備案項目和幹細胞新藥臨床試驗兩個角度出發。

截止2019年12月30日,全國已有118家研究機構通過了幹細胞臨床研究機構的備案,備案項目增至62個。其中,今年新增了4家備案機構,37個備案項目。預計明年也是同樣的趨勢。值得一提的是,現在實行的是雙備案制,就是說新增的幹細胞臨床研究備案機構必須帶著備案項目一起申報。

今年,中國(同時也是全球範圍)一個重要的幹細胞臨床研究進展是中國科學家團隊鄧宏魁教授、陳虎教授(已故)、吳昊教授團隊合作發表在《新英格蘭醫學》上的「利用CRISPR基因編輯的成體造血幹細胞在患有愛滋病合併急性淋巴細胞白血病患者中的長期重建」。鄧宏魁教授也憑藉此項工作入選自然十大科學人物。

在iPSC技術方面,繼2014年首次開展iPSC治療視網膜黃斑變性臨床試驗以來,日本先後批准異體iPSC應用於心臟衰竭和帕金森的治療。2019年,大阪大學開展iPSC應用於角膜疾病的臨床試驗。另外,今年京都大學申請iPSC來源的軟骨細胞治療受損的膝關節。日本在iPSC臨床應用方面正一步一個腳印的向前推進,在該領域處於全球絕對的領先地位。遺憾的是,目前尚未見iPSC有顯著療效的報導,安全性方面處於可接受的狀態,包括自體和異體iPSC。

另外,美國今年啟動首例自體iPSC臨床試驗,針對乾性年齡相關性黃斑變性(AMD)。國內方面,江蘇的艾爾普再生醫療和溫州醫科大學的金子兵教授團隊從事iPSC臨床應用的研究,適應症包括心衰和眼部疾病,目前尚未見應用於患者的報導。

4 幹細胞產業發展總結

幹細胞藥物研發涉及全產業鏈的各個環節,包含從倫理審查、幹細胞資源庫到國家對相關研究的扶持、行業標準的制定等。今年國內在這些方面均有所建樹。

  • 《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南(2019版)》包括了「幹細胞臨床研究倫理審查」,有助於規範國內的幹細胞臨床研究。

  • 2019年2月26日,我國首個針對胚胎幹細胞的產品標準「《人胚胎幹細胞》團體標準」在京發布;

  • 2019年9月10日,國家幹細胞資源庫創新聯盟成立大會在北京召開;

  • 2019年11月28日,國家藥監局審核查驗中心發布了《GMP附錄——細胞治療產品》徵求意見稿,對細胞治療產品的生產規範提出具體要求。

  • 2019年「幹細胞及轉化研究」重大專項中,共有22個項目獲得中央財政經費資助,總計超過3.67億元。過去的3年中(2016-2018),累計98個項目獲得資助。而2020年的申報指南也已發布,屆時將有一批新的項目獲得資助。這些投入,都將推動國內幹細胞基礎及轉化研究的進展。

除了藥物研發,幹細胞領域和其他技術領域交叉越來越廣泛,進一步拓寬其應用前景。

  • 在通用型CAR-T方向,幹細胞技術可能會憑藉定向分化的特點,助力免疫細胞治療技術的異體化、標準化、大眾化。例如Fate公司在研的FT500,一種來自iPSC衍生的同種異體NK細胞治療免疫療法,已經獲FDA批准IND。同時,他們正在開發的現貨型、iPSC衍生的CAR-T產品。

  • 在基因治療方向,包括基於基因編輯的造血幹細胞產品。例如藍鳥公司的Zynteglo(基因修飾自體造血幹細胞,用於地中海貧血的治療)。

  • 和生物材料相結合,也是幹細胞研究的一個重要方向。包括以幹細胞為種子的再生醫學產品。比如獲得國內臨床試驗默許的「人胎盤間充質幹細胞凝膠製劑」。

幹細胞藥物研發不同於既往任何一種藥物形式,在攻克技術難題(如定向分化和組織工程、給藥方式、移植後體內存活、免疫排斥)的同時,和成熟技術結合起來,實現階梯式發展,而不是畢其功於一役,寄希望於一次集中爆發。

去年,幹細胞領域最大的學術造假是哈佛大學心臟幹細胞造假。今年發表在《Nature》的一項研究表明治療心臟衰竭的「心臟幹細胞」不再生心肌細胞,起作用的關鍵是急性免疫反應,算是這個的後續。

其實,幹細胞領域歷來是造假的重災區,其中原因包括幹細胞的巨大應用前景、持續關注度等,使得一些科學家喪失原則和底線,鋌而走險。既往的例子包括瑞典的Paolo Macchiarini、韓國的黃禹錫、日本的小保方晴子。最近的例子是比利時魯汶大學幹細胞研究所所長Catherine Verfaillie,目前正在接受調查。我們將拭目以待這件事的進展。

5 未來與展望

回顧全球幹細胞臨床研究和藥物研發的歷史,可謂一路坎坷。即使今天取得一些進步,但並不意味著已經迎來全面爆發的時刻。和幹細胞類似的是基因治療,也是一波三折,最近迎來藥物獲批和企業投入(如羅氏高價收購Spark公司)的爆發期。即使如此,也並不意味著基因治療已經進入快速發展軌道,還有許多技術難題需要攻克。

從行業的長遠發展來看,從事基礎和臨床轉化研究是打造完整且健康幹細胞產業鏈的唯一出路,而新藥研發又是最具代表性的商業模式。幹細胞藥物研發獲得越來越多行業人員的認可,資本和人才逐步進入這個新興領域。對於幹細胞來說,需要解決的難題超過以往任何一種藥物形式,任重而道遠。

希望從業者既不要過早的盲目宣布勝利,也不要過早的放棄一個有希望的治療策略。靜下心來,潛心研究,我們將走的更遠!

作者簡介:

吃瓜先生,海歸博士後,仗義豪爽。喜歡點評時事,細胞藥物研發資深人士。

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