2019年精神分裂症新藥及在研藥物

大話精神 發佈 2020-01-03T03:13:39+00:00

據估計,70%-80%的精神分裂症患者對抗精神病治療沒有反應,但對治療有反應的患者中有一半卻沒有堅持治療。

據估計,70%-80%的精神分裂症患者對抗精神病治療沒有反應,但對治療有反應的患者中有一半卻沒有堅持治療。2019年有幾種新的治療方法正在開發中,可能很快會為該人群擴大治療選擇。


新的治療方法


2019年FDA最重要的批準是包含非典型抗精神病藥阿塞那平(Secuado)的首個透皮貼劑。2019年10月的批準是基於617名患者的隨機試驗,與安慰劑相比,在陽性和陰性綜合徵量表(PANSS)和臨床總體印象-嚴重程度(CGI-S)評分方面,這些患者在6周時表現出顯著的的改善。


該貼片設計為每日更換,是注射療法的替代選擇,但也有副作用:應用部位反應以及與藥物本身有關的反應,包括錐體外系症狀和體重增加。

與此同時,注射劑繼續向前發展。製藥商Indivior的新型利培酮製劑(Perseris),一種每月一次的緩釋注射劑,在關鍵的III期試驗中顯示了療效,並於2018年7月獲得FDA批准,2019年年初已經上市。


正在進行中的藥物


緊隨Indivior之後的是中國製藥企業綠葉製藥(Luye Pharma),該公司在3月底向FDA提交了一份申請,申請另一種名為利培酮(risperidone)的緩釋藥物,商標名稱為Rykindo。該機構稱,這種藥物不需要兒科臨床研究就能獲得批准。提交給FDA的早期研究發現,這種微球製劑的藥代動力學和安全性與競爭對手的注射劑相似。

Rykindo是綠葉製藥自主研發的緩釋微球製劑,以肌肉注射的方式每兩周給藥一次,治療精神分裂症和雙相情感障礙。此次提交的NDA新藥申請包含了一項關鍵性及兩項支持性臨床試驗的結果,共涉及172名美國病患。


該項關鍵研究顯示:與利培酮長效注射劑的市場參照產品相比,首次注射Rykindo後並無滯後期,且具有相等穩態藥代動力學。在所有三項研究中,Rykindo與參照產品的安全性基本相似;在療效上,Rykindo首次注射後三周毋須再服用口服製劑,且能更快達到穩態血藥濃度。Rykindo上市後,可改善口服抗精神病藥物在精神分裂症患者中普遍存在的用藥依從性,每兩周給藥一次,將簡化精神分裂症的療程。

綠葉公司表示,該產品可能在2020年獲得批准。

製藥商Alkermes已向FDA提交了ALKS3831(olanzapine/samidorphan)的新藥申請(NDA),該藥是一種新型口服非典型抗精神病藥物,用於治療精神分裂症和雙相I型障礙。這一舉措是在ENLIGHTEN試驗及其52周的開放標籤延長試驗取得積極成果之後做出的。

ALKS3831是由一種新穎的新分子實體samidorphan(新型選擇性μ-阿片受體拮抗劑)和一種已上市抗精神病藥物奧氮平(olanzapine)製成的一種雙層片劑。奧氮平是一種有效的抗精神病藥物,但臨床使用受限於其高發的體重增加。在非典型抗精神病藥物奧氮平中加入10毫克samidorphan,目的是在提供奧氮平的強力抗精神病療效的同時,降低對體重和新陳代謝的副作用,從而提高治療的安全性。Alkermes計劃將奧氮平的劑量設定為5、10、15和20毫克,每日一次。

來自同一家製藥公司的阿立哌唑月桂酸酯(Aristada),是每月一次的帕利哌酮棕櫚酸酯(Invegaenna)的注射輔助療法,兩個月一次。在一項涉及200例急性精神分裂症加重患者的IIIb期研究中顯示出陽性結果。Alkermes的一位高管說,這兩種藥物「可能在臨床上有用,有助於在住院和門診護理之間的關鍵過渡」。


治療失敗、延遲


Pimavanserin (Nuplazid)是一種非典型的抗精神病藥,已被批准用於治療與帕金森氏病精神病相關的幻覺和妄想。但在ENHANCE試驗中錯過了作為輔助療法的關鍵終點,該試驗涉及396名對現有療法沒有充分反應的患者。試驗顯示PANSS評分有一定改善,但未達到統計學意義。製藥公司Acadia Pharmaceuticals正在研究Pimavanserin和其他藥物聯合用於以陰性症狀為主的精神分裂症患者中。

美國食品和藥物管理局推遲了另外兩種正在研發藥物的決定:Newron Pharmaceutical公司的evenamide和Cellular Therapie公司的lumateperone,要求提供有關已提交動物研究的進一步數據。

口服選擇性谷氨酸抑制劑Evenamide在2017年的第二階段試驗中,並沒有引發任何安全警報,但FDA表示,在批准更多的第二和第三階段試驗之前,需要對犬類和嚙齒類動物的中樞神經事件進行進一步研究。

每日一次的口服Lumateperone具有針對5-羥色胺、多巴胺和谷氨酸神經遞質通路的三重作用機制。在製造商7月份提交了FDA要求的其他動物數據後,FDA宣布將在年底前決定其NDA。除了改善精神分裂症症狀外,在一項為期一年的開放標籤研究中顯示,lumateperone可以改善LDL膽固醇、總膽固醇、血清催乳素水平和體重,所有這些都可能使該藥物與眾不同。


研究性治療


旨在補充精神分裂症患者缺陷的氘代D-絲氨酸(CTP-692),在Concert Pharma贊助的一期試驗中是安全和可耐受的。CTP-692是氘代D-絲氨酸,是NMDA受體的內源性、必需的共激動劑。CTP-692與抗精神病藥物一起服用,它與血液和尿液中顯示腎臟受損的標記物無關,而這是D-絲氨酸經常引起的擔憂。目前正在II期試驗中對其進行評估。


另一種藥物SEP-363856,根據II期數據和一項開放標籤研究,被FDA授予「突破性」認定,顯示了症狀嚴重程度和總體疾病的改善,有望成為真正意義上的全新作用機制抗精神病藥。


與其他精神分裂症藥物不同的是,它不像現有的抗精神病藥物那樣與多巴胺2 (D2)或5-羥色胺2A (5-HT2A)受體結合。相反,它被認為通過激活微量胺相關受體(TAAR1)及5-HT1A受體來起作用的。但是,確切的作用機制尚不清楚。

SEP-363856的安全性及耐受性與安慰劑大致相當。值得注意的是,SEP-363856並不升高錐體外系反應(EPS)、靜坐不能、高催乳素血症的風險,上述現象與其不依賴於D2受體的作用機制相吻合。

毒蕈鹼受體激動劑黃嘌呤和托泊銨的口服製劑(稱為KarXT)也正在研發中,它在II期試驗中顯示出了令人鼓舞的結果,將PANSS分數提高到與當前精神分裂症藥物相似的水平。

KarXT(Karuna-xanomeline-trospiumchloride)是Karuna研發的一款抗神經/精神類候選藥物,其是兩種"老藥"xanomeline和trospium chloride的聯合配方,旨在激活大腦中的毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體的同時,減少對外周毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體的作用。通過刺激刺激毒蕈鹼受體M1和M4受體,受體激動劑xanomeline可緩解負面症狀,如冷漠、社會驅動力減少、提高認知能力,並對改善其它精神症狀,如幻覺和妄想很有幫助。

Xanomeline是Lilly公司研發的一種毒蕈鹼M1/M4受體激動劑,已在精神分裂症和阿茲海默病的安慰劑對照臨床試驗中證明有效,且沒有出現處方抗精神病藥物的常見副作用(如藥物鎮靜、體重增加等),但具有外周膽鹼能副作用,耐受性較差。Trospium chloride是一種已獲FDA批准的、成熟的毒蕈鹼受體拮抗劑,僅作用於外周神經,不會進入中樞神經系統,並且具有較長的半衰期。

Karuna巧妙地將xanomeline和trospiumchloride結合在一起得到KarXT,不僅可以選擇性地靶向腦中的M1/M4毒蕈鹼受體,還可阻斷其在腦外組織中的活化,提高了xanomeline的耐受性。KarXT的優點是可以避免體重增加,錐體外系症狀,以及其他一些與當前療法相關的副作用。在該試驗中,這些不良事件在干預組和安慰劑組之間是相似的。

最近,BioXcel Therapeutics公司宣布其舌下右美托咪定療法成功改善了精神分裂症和雙相情感障礙患者的躁動,並將在即將啟動的III期SERENITY研究中進行測試。

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