抗腫瘤藥是把雙刃劍 | 心臟毒性治療藥物及注意事項

醫脈通血液科 發佈 2020-01-24T05:20:10+00:00

參考文獻:1.劉蓓菁等.藥物心臟毒性反應與藥物警戒[J].藥物流行病學雜誌,2011,20[J].臨床腫瘤學雜誌,2013,18:925-9323.中國蒽環類藥物特性專家共識[J].中國腫瘤臨床,2018,45:117-1195.曾衛強等.腫瘤治療藥學監護路徑[M].上海:上海世

藥物心臟毒性是因外源性藥物對心血管系統造成多種複雜的病理生理損害,臨床表現為心肌炎、心肌病、心律失常、心瓣膜損害、心肌缺血及與心肌梗死等一系列心臟功能和器質性的改變。常見引起心臟毒性的抗腫瘤藥物有細胞毒化療藥物(蒽環類、紫杉類及氟尿嘧啶類等)、分子靶向藥物(如曲妥珠單抗、貝伐珠單抗)等。

作者:高麗麗

本文為作者授權醫脈通發布,未經授權請勿轉載。

一.致心臟毒性的常見抗腫瘤藥物

蒽環類抗腫瘤藥物(包括阿黴素、表阿黴素、吡喃阿黴素、柔紅黴素和阿克拉黴素等)是致心臟毒性最常見的藥物。

蒽環類藥物導致的心臟毒性通常呈現進展性和不可逆性,初次使用可能就造成心臟損傷。其導致的心臟毒性根據出現的時間,可分成急性、慢性和遲發性心臟毒性,慢性和遲發性心臟毒性與蒽環類藥物的累積劑量呈正相關。急性心臟毒性可在給藥後的幾小時或幾天內發生,常表現為心內傳導紊亂和心律失常,極少數表現心包炎和急性左心衰;慢性心臟毒性可在用藥後的1年內發生,表現為左心室功能障礙,最終可致心衰;遲發性心臟毒性可在用藥後數年發生,可表現心衰、心肌病及心律失常等。

蒽環類藥物致心臟毒性的主要機制為鐵介導的活性氧簇(ROS)的產生及促進心肌的氧化應激。其螯合鐵離子後觸發氧自由基,尤其是羥自由基的生成,致心肌細胞膜脂質過氧化和心肌線粒體DNA的損傷;有親心肌特性,更易在心肌細胞停留,而心臟組織缺少過氧化氫酶,抗氧化活性較弱;對心磷脂的親和力較高,可進入線粒體,結合心磷脂而抑制呼吸鏈,造成心臟損傷。

藥物

表現

蒽環類藥物

多數在蒽環類藥物使用後可較快地發生心肌損傷,且隨著時間的延長愈加明顯。用藥數年後,超過50%者可發生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化,如後負荷的增加或收縮能力的下降。

環磷醯胺、異環磷醯胺

通常劑量下心臟毒性較少,1個療程內環磷醯胺總劑量超過1mg/m2時,輕者僅一過性心電圖變化和/或無症狀的酶學改變,重者可發生心包炎、心肌梗死。

紫杉醇

可引起心律失常,以室性心動過速、期前收縮、束支傳導阻滯等為主,可發生在給藥間期。與順鉑、蒽環類藥物聯用時其心臟毒性顯著性增加。

氟尿嘧啶

引起的心臟毒性主要表現為心肌缺血,尤其在持續性輸注者中,發生率為1-4.5%,偶有心絞痛及心肌梗死。

曲妥珠單抗

有心臟毒性,發生率為2-7%,主要表現為左心室功能不全、心律失常、高血壓、有症狀的心力衰竭、心肌病和心源性死亡,也可引起有症狀的左心室射血分數(LVEF)降低。

貝伐珠單抗

可引起充血性心力衰竭及室上性心動過速,發生率為1-10%。

二.抗腫瘤藥物心臟毒性的用藥

藥物心臟毒性的治療方法為需立即停用對心臟有毒性或潛在毒性的藥物,限制水鈉的攝入量。

➤對出現室上性心動過速者,可使用β受體阻滯劑、維拉帕米;

➤對出現心房顫動著,可使用β受體阻滯劑、地爾硫䓬;

➤對不穩定者可考慮使用胺碘酮或抗凝同步治療;

➤對持續性室性心動過速者,可靜脈使用胺碘酮;

➤血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)可用於穩定心力衰竭和延緩心肌病的惡化;

➤左卡尼汀可用於心力衰竭;

➤磷酸肌酸可用於心肌炎、心肌病、心力衰竭、冠心病等的治療,增強心肌收縮力,並降低心臟的後負荷;

➤右丙亞胺可有效預防蒽環類藥物的心臟毒性,可減少心力衰竭的發生。

➤其他的心臟保護劑,包括輔酶Q10、N-乙醯半胱氨酸、抗氧化劑(維生素C和維生素E等)及其他的鐵螯合劑(如去鐵敏和EDTA)等,或許也有一定的心臟保護效果,但用於防治蒽環類藥物所致心臟毒性尚需進一步研究。

藥物

注意事項

β受體阻滯劑

①通過阻斷β受體、抑制交感神經活性,進而減慢心率、減少心肌耗氧量、降低心肌收縮力及降壓,並可改善心肌重構、減少心律失常及預防猝死等心血管事件,發揮對心血管系統的保護作用,臨床可用於冠心病、心力衰竭、快速性心律失常等。

②不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、稀便、疲勞、乏力、倦怠感、頭痛、睡眠紊亂、嗜睡、憂鬱、多夢、失眠、低血壓、眩暈、站立不穩、心率過慢、液體瀦留、糖脂代謝異常及外周血管痙攣致外周肢端發冷、發紺、脈搏消失、雷諾綜合徵等。其會掩蓋低血糖症狀及誘發或加重支氣管哮喘的急性發作,需注意。

鈣通道阻滯劑(CCB)

①非二氫吡啶類CCB維拉帕米、地爾硫䓬等,對竇房結和房室結處的鈣通道有選擇性,血管選擇性差,其擴張血管強度弱於二氫吡啶類CCB,但對心臟有負性變時、負性傳導及負性變力作用及降低交感神經活性作用。可用於治療心律失常、心絞痛、心房顫動等。

②不良反應有外周水腫、便秘、心悸、面部潮紅、低血壓、頭痛、頭暈、虛弱無力等。因非二氫吡啶類CCB的心臟親和性及其對心肌、竇房結功能、房室傳導的負性肌力和負性傳遞作用,維拉帕米與地爾硫䓬禁用於二至三度房室傳導阻滯者,並相對禁用於心力衰竭者。

胺碘酮

①胺碘酮是經典的III類抗心律失常藥物,可阻滯鉀通道、鈉通道、鈣通道,並可非競爭性阻斷α、β受體,進而可抑制心肌復極過程,降低竇房結和浦肯野纖維自律性,擴張冠脈血管及外周血管,降低心肌耗氧量等,臨床可用於器質性心臟病(包括心衰)的心律失常,或其他一些心律失常如無明確器質性心臟病的房顫,治療無效或不能使用相應藥物時等。

②不良反應有噁心、心動過緩、肝損傷、眼部黃棕色色素沉著、皮膚石板藍樣色素沉著、間質性肺炎、甲亢或甲減、過敏性休克等,與劑量有關。使用胺碘酮者皮膚露出部位少曬陽光,以免發生日光性皮炎。嚴重竇房結功能異常、二度或三度房室傳導阻滯、甲狀腺功能異常者禁用。

左卡尼汀

①左卡尼汀又稱左旋肉毒鹼或維生素BT,是一種高極性、小分子維生素類生理活性物質,是哺乳動物能量代謝中必需的體內天然物質。其在人體內是線粒體膜上惟一的活化脂肪酸的載體,可攜帶、轉運活化的脂肪酸,特別是將長鏈飽和與不飽和脂肪酸穿越線粒體膜,進入線粒體內進行β氧化和三羧酸循環,為機體的各種代謝活動提供能量。

②主要不良反應為輕微胃腸反應,包括短暫的噁心、嘔吐、口乾和腹瀉等。

磷酸肌酸

①磷酸肌酸是參與細胞能量代謝的重要物質之一,在氧化代謝減慢時為能量供給不足的心肌細胞提供ATP再合成的底物,多用於治療心肌損傷。

②快速靜脈注射>1g時可能會引起血壓下降;大劑量(5-10g/d)時可引起大量磷酸鹽攝入,可能會影響鈣代謝和調節穩態的激素分泌,影響腎功能與嘌呤代謝。慢性腎功能不全者禁止大劑量(5-10g/d)使用。

右丙亞胺

①右丙亞胺(右雷佐生)為一種乙烯二胺四醋酸哌嗪衍生物,是螯合劑EDTA的類似物,有強大的鐵螯合作用,可螯合游離鐵和從蒽環類金屬複合物中奪取金屬離子,增加金屬離子的排除;蒽環類藥物的心臟毒性與自由基形成有關,自由基在鐵存在下於心臟中充當氧化劑,而右丙亞胺的絡合作用可有力地阻斷阿黴素-Fe3+複合物的形成及其引起的脂質過氧化;右丙亞胺與阿黴素-Fe3+複合物形成三元複合物,利用較大的空間位阻效應阻斷阿黴素-Fe3+引發自由基的生成,而減少心臟毒性;右丙亞胺可能本身有清除自由基(超氧陰離子自由基、羥基自由基等)和抗氧化的作用。

②第1次使用蒽環類藥物治療前,即開始右丙亞胺治療,且每次使用蒽環類藥物時都重複使用右丙亞胺治療,以預防蒽環類藥物心臟毒性。

③右丙亞胺用專用溶媒乳酸鈉配置後,再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注,30分鐘內滴完,滴完後即刻給予蒽環類藥物;為避免在注射部位出現血栓性靜脈炎,右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注;需避光保存,凍干藥物不得在25℃以上貯存,復溶藥物應立即使用,若不能立即使用,在2-8℃下貯存不得超過6h。

參考文獻:

1.劉蓓菁等.藥物心臟毒性反應與藥物警戒[J].藥物流行病學雜誌,2011,20(4):205-207

2.蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)[J].臨床腫瘤學雜誌,2013,18(10):925-932

3.中國蒽環類藥物特性專家共識[J].中國腫瘤臨床,2018,45(3):110-112

4.中國蒽環類藥物在白血病治療中的臨床應用專家共識[J].中國腫瘤臨床,2018,45(3):117-119

5.曾衛強等.腫瘤治療藥學監護路徑[M].上海:上海世界圖書出版公司,2019:344-346

6.β受體阻滯劑治療高血壓的臨床應用建議[J].中華心血管病雜誌,2019,47(6):443-446

7. β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應用專家共識[J].中華心血管病雜誌,2009,37(3):195-207

8. α/β受體阻滯劑在慢性腎臟病高血壓治療中的實踐指南[J].中華醫學雜誌,2013,93(48):3812-3815

9. β受體阻滯劑在高血壓應用中的專家共識[J].中國醫學前沿雜誌,2019,11(4):29-36

10. α/β受體阻滯劑在高血壓治療中應用的中國專家共識[J].中華高血壓雜誌,2016,24(6):522-525

11.心力衰竭合理用藥指南(第2版)[J].中國醫學前沿雜誌,2019,11(7):1-78

12.高血壓合理用藥指南(第2版)[J].中國醫學前沿雜誌,2017,9(7):28-106

13.胺碘酮規範應用專家建議[J].中華內科雜誌,2019,58(4):258-263

14.錢之玉.藥理學[M].北京:中國醫藥科技出版社,2009:376-378

15.冠心病合理用藥指南(第2版)[J].中國醫學前沿雜誌,2018,10(6):1-130

16.左卡尼汀在兒童癲癇治療中的應用專家共識(2018年制定)[J].中國實用兒科雜誌,2018,33(8):561-564

17.左卡尼汀在男性不育中臨床應用專家共識(2014版)[J].中華男科學雜誌,2015,21(1):82-85

關鍵字: