原創：吳智明醫生

審核：廣州中醫藥大學第一附屬醫院 王海彬教授

文章所屬：王海彬教授團隊，轉發請標明出處。

皮膚是人體最大的器官，皮膚的作用從抵禦微生物到調節體溫。它也有一個相當大的缺陷：嚴重受損的皮膚可以治癒，但不能再生。相反，它會形成疤痕。這些疤痕不僅是外觀缺陷。疤痕組織會限制活動，並且由於缺少汗腺，因此會阻止身體冷卻。儘管疤痕似乎比正常皮膚厚，但實際上更加脆弱。

疤痕似乎是不可避免的。但是，三十年前，當一位美國的兒科外科醫生開始對胎兒進行首次外科手術時發現，他經子宮對胎兒造成的切口似乎完全無疤痕癒合了。

研究人員很快認識到：通過解讀子宮內癒合的病理過程，可能會發現促進子宮外無疤癒合的方法。

18年9月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了首個涉及"噴塗"皮膚的治療方法，許多其他皮膚癒合產品正在臨床試驗中。

疤痕替代是一種進化優勢

割傷皮膚會流血，然後它會癒合。皮膚破損的早期，破損的血管會形成血凝塊以維持血流通暢，從而開始大量的炎症反應。免疫細胞充斥整個破損區域以清除細菌和碎片，而皮膚外層中稱為角質形成細胞的細胞迅速分裂，從而閉合傷口並防止感染。接下來，傷口開始填充。被稱為成纖維細胞的紡錘形細胞遷移到受損區域，並分泌膠原蛋白和其他為組織生長提供必需框架的蛋白質，傷口通常在受傷的三周內完成癒合的整個過程。

但是，如此迅速的癒合有一個重大缺點。這些快速修復通常會導致疤痕，尤其是在傷口較深時。在健康的皮膚中，膠原纖維形成有序排列的格子。但是在傷口癒合過程中，成纖維細胞將膠原纖維彼此平行放置，從而形成堅硬而脆弱的組織。那是因為進化選擇了速度而不是完美。在發現抗生素之前，緩慢的恢復可能意味著傷口的感染或經歷長時間的出血。

當這種對皮膚的修復很小時，它們不會帶來太大的問題。但是大的疤痕可能改變生活。疤痕組織沒有正常皮膚所具有的伸展性，活動性和運動範圍。當疤痕覆蓋關節時甚至無法握住筷子或舉起手臂來洗頭。

但是疤痕可能並非不可避免。胎兒皮膚僅在妊娠後期才開始瘢痕形成，這表明人類皮膚至少具有一些再生能力。

神奇的成纖維細胞

胎兒傷口並不是唯一能夠抵抗瘢痕形成的傷口。老年人的疤痕通常比年輕人薄。為了了解原因，研究人員通過在齧齒動物的耳朵上打孔，比較年輕小鼠和年老小鼠的傷口癒合情況。在1月大的動物中，這種傷口癒合時留下了很厚的疤痕，並且從未完全閉合，這類似於人的耳環孔。在18個月大的老鼠中（大約相當於65歲的人），癒合時間更長，但是孔完全閉合且疤痕較少。對於小鼠背部的傷口也有相同的觀察結果。

研究人員想知道幼鼠血液中的一種成分是否會促進疤痕的形成。為了驗證這個想法，他們將老年小鼠和年輕小鼠結合在一起，通過一種稱為共生的手術技術為他們提供了一個共享的循環系統。研究小組發現，暴露於幼小動物的血液會導致老年小鼠的傷口疤痕。進一步的實驗揭示了可能的罪魁禍首：Cxcl12，該基因編碼一種稱為基質細胞衍生因子1（SDF1）的蛋白質。當研究小組剔除SDF1時，即使是幼小的動物的傷口也癒合得幾乎沒有疤痕。該發現提示人們實現無疤傷口癒合的途徑：抑制CXCL12的活性。

實際上，市場上已經存在一種干擾SDF1途徑的藥物– plerixafor。該藥物用於從某些類型的癌症患者中動員骨髓幹細胞。研究人員希望在臨床試驗中測試plerixafor是否可以最大程度地減少瘢痕的復發。該團隊還研究了SDF1如何促進最初的疤痕形成。

疤痕形成是一個複雜的過程，而SDF1隻是其中一部分。

成纖維細胞也是疤痕形成過程中不可忽略的重要因素。長期以來，人們一直將疤痕的形成歸咎於這些細胞。研究人員發現，成纖維細胞由不同種類的細胞組成，某些特定類型的細胞在瘢痕形成中的作用似乎要比其他細胞大。

在2015年，研究人員對老鼠背部皮膚上的成纖維細胞進行了深入研究。他們發現成纖維細胞的兩個譜系中只有一個表達突變的同源異形盒蛋白1（homeobox protein engrailed-1 ），它負責大多數疤痕組織的形成。當研究小組不使用小鼠中的那些細胞時，傷口癒合得更慢，但形成的疤痕組織也更少，類似於缺乏SDF1的小鼠所發生的情況。研究人員認為，如果能夠找到一種方法來鑑定並阻斷人體內的相同成纖維細胞，則可能以一種再生而非疤痕替代的途徑促使傷口癒合。

儘管某些成纖維細胞明顯促進疤痕形成，但其他研究表明，成纖維細胞也有助於再生癒合。

大約十年前，研究人員正在嘗試建立小鼠模型，以了解幹細胞在毛囊中的作用。科學家們長期以來一直認為，成人毛囊的缺失是不可逆轉的。但是隨後，研究小組注意到了一件奇怪的事情：當他們在正常老鼠的背部上造成一個大的傷口時，頭髮會在傷口的中部重新出現。

更奇怪的是，毛囊周圍的皮膚似乎正常，並且在其下方形成了一層脂肪--通常在疤痕組織下不會出現這種現象。2017年，另一個研究團隊的小鼠實驗表明新的毛囊分泌稱為骨形態發生蛋白（BMP）的生長因子，該生長因子可以將成纖維細胞轉化為脂肪細胞。一旦獲得毛囊，就可以使皮膚正常化。

人類成纖維細胞似乎也能夠從成纖維細胞躍遷為脂肪。當研究小組從疤痕中取出此類細胞並將其暴露於BMP或放置在分泌BMP的毛囊附近時，它們也變成了脂肪細胞。這一研究成果可能使受傷的皮膚再生而不是形成疤痕。

從實驗室到市場

皮膚再生仍然是一個遙遠的目標，但是一些公司正在努力將傷口癒合療法推向市場。由美國食品藥品監督管理局批准並由加利福尼亞州瓦倫西亞的生物技術公司Avita Medical出售為ReCell的噴霧式皮膚系統就是一個成功的例子。

為了準備治療，外科醫生從患者身上去除了一塊郵票大小的皮膚，並用一種​​能消化皮膚成分細胞的酶浸潤皮膚，將完整的皮膚分解為成纖維細胞，角質形成細胞和產生色素的黑素細胞。然後將這些細胞裝入帶噴嘴的注射器中，然後噴洒到患者的傷口上。有燒傷需要皮膚移植的人通常會從身體未被燒傷的部位獲取皮膚。外科醫生僅採用皮膚的頂層來製作這些皮膚移植物，這些移植物被稱為厚膜移植物。一項臨床試驗表明，對於患有二度燒傷的人，這種燒傷會影響皮膚的表皮層和真皮層，ReCell療法的效果與傳統的移植物一樣，但所需的供體皮膚要少得多。儘管可以將厚薄的移植物切成一個網眼，覆蓋面積約為其大小的三倍，但ReCell可以治療的皮膚傷口比供體皮膚大80倍。ReCell也可以與網狀移植物結合使用，以治療更深的燒傷。

參考文獻：

Willyard C. Unlocking the secrets of scar-free skin healing. Nature. 2018;563(7732):S86-s8.