來源：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院骨科 沈宇輝

骨肉瘤是惡性的，最常見發生在青少年時期。一個年輕的生命和一個家庭，都需要救治。

作為醫生，作者知道骨肉瘤患者或家屬希望深入了解關於骨肉瘤的診斷、正確治療、疾病發展、如何正確處理或求助、不同的類型骨肉瘤患者的生存率、骨肉瘤有哪些治療方法、最合適患者自己的治療方法如何選擇、局部復發或肺部轉移後如何做可以獲得最佳救治、最新的臨床研究進展如何？

作者希望通過本文可以為廣大骨肉瘤患者和家屬帶來一些幫助，減少恐懼和無助感。

骨肉瘤分為哪些不同病理類型？哪些預後好？哪些預後不好？治療有區別嗎？

骨肉瘤病理學類型分為普通型骨肉瘤(具體再分為三種亞型：成骨性、成軟骨性、成纖維性骨肉瘤)、高級別的變異性骨肉瘤(包括：毛細血管擴張性骨肉瘤、小細胞型骨肉瘤、上皮樣骨肉瘤、巨細胞瘤型骨肉瘤)、分化良好的髓內骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高級別骨表面骨肉瘤、繼發性骨肉瘤。這些不同的病理亞型骨肉瘤預後完全不同，有些必須進行化療，有些化療方案不同，有些不需要化療。

普通型骨肉瘤(成骨性骨肉瘤、成軟骨性骨肉瘤、成纖維性骨肉瘤)5年生存率為65%-70%，且必須化療。

高級別的變異性骨肉瘤(包括：毛細血管擴張性骨肉瘤、小細胞型骨肉瘤、上皮樣骨肉瘤、巨細胞瘤型骨肉瘤)預後總體較差，主要原因是除了毛細血管擴張性骨肉瘤對傳統骨肉瘤化療方案敏感以外，這些變異性骨肉瘤亞型(小細胞型骨肉瘤、上皮樣骨肉瘤、巨細胞瘤型骨肉瘤)對傳統骨肉瘤化療方案不敏感。

其中小細胞型骨肉瘤對傳統的骨肉瘤化療方案幾乎無效，但可能採取尤文肉瘤的化療方案更好。

分化良好的髓內骨肉瘤、骨旁骨肉瘤預後很好，5年生存率達到95%左右，而且不用化療，主要的治療手段是手術擴大切除。對於骨膜骨肉瘤治療方案除了手術擴大切除以外，化療與否仍存在爭議。

但是從數據來看，骨膜骨肉瘤化療結合手術治療的5年生存率達到89%左右，也是預後非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁點的去分化細胞成分，預後就不好。繼發性骨肉瘤的預後相對不好，而且一般是高齡患者多見，5年生存率在10-20%左右。

骨肉瘤手術治療的方法有哪些？

骨肉瘤一般採取新輔助化療，然後再進行手術。新輔助化療的意思就是手術前就化療一段時間，化療3-4次後再手術切除腫瘤。

骨肉瘤新輔助化療基礎上進行保肢手術是過去30多年最大的臨床治療進展，但並不是所有的骨肉瘤患者都適合保肢手術，也有一些骨肉瘤患者必須採取截肢治療。

有些骨肉瘤患者不了解實際具體情況，一味要求保肢手術，也有一些醫生因為臨床水平不夠，在可以保肢手條件下卻採取了不合理的截肢手術。這兩種情況都是需要避免的。

那麼哪些情況可以採取保肢，哪些情況必須採取截肢術呢？

這個實際臨床問題的學術表達方式就是：骨肉瘤治療——保肢還是截肢？

一般而言，骨肉瘤新輔助化療之後，腫瘤縮小，腫瘤離開主要血管、神經，具有一定的間隙和距離的話，一般而言0.5cm距離就差不多足夠了。血管和神經沒有進入腫瘤，則保肢手術一般都是可以的；如果腫瘤侵犯血管或神經，則一般需要截肢。

如果腫瘤非常大，而且腫瘤中央有血腫、壞死很大，且估計手術切除後，留下的軟組織很受很難覆蓋假體，則建議進行截肢手術。

為何這樣？原因是如果骨肉瘤內部中央血腫很大，術中容易污染導致術後復發，往往這類骨肉瘤在分離血管和神經時候較為困難，導致手術切除不乾淨。而如果軟組織覆蓋假體困難，則術後併發症很多，最後肢體手術也保不住，而且容易復發轉移，問題比較大。

如果出現了肺轉移灶，肺部局部可以切除或化療藥物可以控制的，則儘量保肢，原因在於截肢和保肢在這種時候對全身的治療和預後差別不大；除非可以控制肺部轉移，否則保肢和截肢也差別不大，但是有一個肢體的生活和沒有肢體的生活完全不同。

如果肺部轉移病灶太多，那保肢和截肢手術可能都需要等待藥物治療，評估藥物治療效果後再決定是否肢體手術。所以骨肉瘤肺部有轉移的，首先要化療和靶向藥物結合治療，控制之後，再決定是否手術，繼而再決定保肢還是截肢手術。

如果骨肉瘤發生病理性骨折，經過化療後成骨為主的並且骨折癒合過程中，腫瘤邊界逐步清晰，則可以保肢手術，這種保肢手術的療效和沒有骨折的骨肉瘤差不多；如果化療後還是以破骨表現為主的，骨折沒有癒合，而且血腫很大，腫塊不縮小或變大，建議不要保肢手術，還是截肢手術靠譜一些。

所以，骨肉瘤發生病理性骨折並不都是可以保肢手術的，也不是都要截肢的，這個與成骨和化療的療效效果很有關係。

此外，一個重要的保肢或截肢的因素是醫生的手術技術水平問題，有些醫生的手術技術非常高，一些骨肉瘤患者局部早期看似無法保肢的，在經過化療後腫瘤邊界清晰一些，形成腫瘤假膜邊界，這種時候就可以進行有效的保肢手術治療。

但患者不能為了保肢而保肢，這是一種錯誤的方式，這種錯誤的治療選擇會嚴重的後果和付出昂貴的代價。

圖1骨肉瘤的典型影像學表現、病理學、保肢手術及術後隨訪

骨肉瘤化療最經典、最有效的藥物有哪些？化療過程中有哪些需要注意的？

骨肉瘤化療中最經典的化療藥物有四個，目前也沒有任何其他化療藥物的療效超過這四個藥物聯用的化療方案。這四個藥物分別是：MTX，阿黴素、順鉑、IFO。在使用MTX中需要四氫葉酸的解毒，順鉑使用中需要水化保護腎功能，阿黴素要當心心臟毒性作用。

在化療中併發症和危及生命的情況有哪需要注意的地方？

骨肉瘤患者術後一般需要化療，在化療中，首先要注意的是早期發現可能的復發或轉移，其次是注意避免化療的毒副作用和嚴密監測各類指標，患者和家屬是必須知道了解的一些常規事項。

如何化療過程中早期發現骨肉瘤術後局部復發和肺部轉移或骨轉移？

答案是必須嚴格定期檢查。

首先，需要每三個月做一次肺部CT，因為影響骨肉瘤生存率最大的影響因素是肺部轉移，所以必須時刻了解是否存在肺部轉移，薄層肺部CT是最佳的方法。

由於骨肉瘤90%的復發和轉移發生在兩年以內，所以在骨肉瘤術後兩年以內嚴格的進行這些檢查和定期檢查，是非常必要的。

對於骨轉移的篩選性檢查是骨掃描，一般而言骨掃描不需要三個月做一次，一般而言6或12個月做一次骨掃描就足夠了。肺部CT和放射劑量和骨掃描的危害性客觀存在，但總體危害性不大，所以做這些檢查的性價比還是不錯的。

除了肺部CT和骨掃描檢查以外，MRI檢查很重要。MRI對於軟組織的敏感性很高，所以一般用於骨肉瘤切除部位的檢查，如果有假體存在，在可以做假體周圍的MRI檢查，這類假體周圍的MRI不同於普通MRI，由於MRI在假體金屬周圍會產生偽影，而採用特殊序列的假體周圍MRI，則可以避免這些偽影，從而早期發現局部復發可能；發現局部復發可以再次切除，如果極早期檢查發現局部復發，完全可以切除。

對於肺部轉移的骨肉瘤如何處理呢？

主要是3~5個以下的寡轉移灶，如果在化療或靶向治療下，不發展新的轉移灶出來，原來的病灶無明顯進展，則可以考慮胸腔鏡下或開胸手術切除。

胸腔鏡是微創手術，如果能夠胸腔鏡切除腫瘤的同時利用操作孔行術中全肺手法觸診探查的話，既可以實現「無瘤」，又可以達到「微創」，術後恢復很好。

如果肺部轉移灶很多，則手術治療較差，目前從我們的臨床經驗來看，靶向治療具有一定的效果，特別是爆發性肺部轉移灶和迅速長大的肺部骨肉瘤轉移灶，靶向治療可以有效控制其病灶發展。

目前我們針對這些患者我們使用靶向治療的大多數還活著，有部分患者肺部轉移灶變小了，數量不在增加，維持著與瘤共存的情況，患者可以生存著，但具體這些靶向藥物治療下骨肉瘤具體能夠延長多久的生命，目前我們還缺乏長期隨訪時間和最終的結論。

此外，我們近期採用靶向+化療強化治療聯合肺微創手術及圍手術期超短程(共6~7天)停藥，早期效果還不錯，甚至對於較多、較大的肺轉移瘤，也可能實現「降期」的效果(即本來需要1/3或1/2肺切除的患者，通過強化治療縮小腫瘤後變成了肺段切除和局部切除，即實現了「保肺」的效果)，但還需要長期隨訪，但至少這存在突破的可能性，這可以挽救很多患者。

除了上述的肺部轉移和骨轉移或局部復發的嚴密檢查以外，還有化療的毒副作用的嚴密監測和及時處理。主要常見的毒副作用包括白細胞和血小板下降，前者容易產生感染或敗血症，後者容易產生自發性出血，這兩種情況都是有可能導致患者死亡，所以必須密切注意。

一般而言在化療後10天左右是毒副作用最強烈的時候，這個時間點必須檢查血常規、電解質、肝功能和腎功能，如果發現危險值必須馬上處理。比如白細胞低到危險值，需要立即注射升白細胞藥物，肝功能異常需要使用保肝藥物，腎功能異常則要注意化療中水化治療和用藥注意進一步腎功能損害表現。

骨肉瘤肺轉移如何正確治療?有哪些最新進展？

骨肉瘤發生肺轉移是導致患者死亡的主要原因，所以對骨肉瘤肺轉移後治療選擇非常關鍵和重要。

目前常規對於骨肉瘤肺轉移患者採取再次增加化療，化療中有採取原來一線化療藥物再次使用方案的，也有二線化療藥物使用方案的，從臨床預後來看效果很一般，並不是很滿意。發生肺轉移的骨肉瘤患者5年生存率大致在30%-50%左右，最近一些年靶向治療的出現，一定程度上提高了骨肉瘤肺轉移患者的生存率。

從我們臨床經驗來看，對於骨肉瘤肺部發生轉移的患者，採用靶向藥物阿帕替尼治療效果非常顯著，此外靶向藥物帕唑帕尼也有較好的效果，但不是每個骨肉瘤患者都對帕唑帕尼敏感。

阿帕替尼療效相對較好，阿帕替尼2片，每片250mg，每天使用，效果還不錯，藥物主要的副作用包括氣胸、胃腸道反應、皮膚血管炎等，患者的總體耐受較好。

肺轉移的骨肉瘤患者採用阿帕替尼或帕唑帕尼，總體療效比傳統的再次補充化療效果更好。肺部CT發現很多患者的肺部轉移灶出現完全消失或壞死囊性變化，對於較小的肺部轉移灶，存在完全消失的病例，這說明阿帕替尼對於骨肉瘤肺轉移患者的效果確實，但長期隨訪的結果尚缺乏，需要進一步觀察長期療效。

我們認為，靶向藥物治療骨肉瘤肺轉移的療效是驚人的，是當前的臨床治療的重要進展之一，但是靶向藥物作用有存在時間性，所以靶向藥物控制肺部轉移和肢體骨肉瘤的同時結合手術治療，可能是未來重要治療進展。我們的經驗表明這種治療策略將有可能改變骨肉瘤的治療指南和策略。

其他靶向藥，比如安羅替尼、樂伐替尼、卡博替尼等，也各有各的特點，從覆蓋的靶點角度看，靶點不是越多越好，而是越針對越好。這方面是目前國內外研究的熱點，我們也在進行積極的進行相關研究。

最後還要談一下很多患者和家屬對於「靶向藥物治療」的誤區。

臨床上最常見的誤區主要有2個：一種是「靶向藥是晚期沒藥可治才能吃，吃了就一直吃到人臨終」；另一種是「靶向藥副作用大，好多人吃了爛手爛腳」。

前者存在一定的偏激性，因為往往一、二線化療耐藥者繼續一味的更換化療方案往往收效甚微，靶向藥如果應用於超晚期的患者，只能帶來4-5個月的無進展生存期延長，意義有限；相反如果在早期使用靶向藥物相對能夠使得腫瘤降期，實現轉移灶完全切除，可能帶來長遠生存獲益。

將來是否能夠停藥要根據腫瘤是否實現根治而決定，就晚期帶瘤生存而言，無論是靶向藥也好、化療也好，其治療原則都是使用直至無法耐受或疾病進展，由此可見所謂「不能停藥」的問題化療也同樣存在。

第二種關於「爛手爛腳」的畏懼心態也需要客觀對待。一般來說，靶向藥物副作用可粗分為兩類：一類是藥物「脫靶(off-target)」有關，即不希望出現的副作用；另一種是「中靶(on-target)」相關，也稱作(mechanism-based toxicity,MBT)。

「中靶(on-target)」副作用/MBT副中藥指的是腫瘤和一些正常組織帶有相同的作用靶點，一旦正常組織起了反應，腫瘤也很可能起反應，也可能敏感。最好的例子就是肺癌中具有劃時代意義的EGFR靶向藥易瑞沙，現在肺癌患者吃之前都要檢測靶點，但是最早當人們還沒有研究清楚這個藥靶點是啥什麼時候，醫生往往通過「起皮疹」這一MBT副作用來判斷患者是否對易瑞沙敏感，這時候一旦出現副作用，反倒不一定是壞事,甚至有學者嘗試鼓勵患者藥物加量，直至吃到MBT出現為止。

其他腫瘤中發現過的MBT還包括高血壓，甲狀腺功能減退，手足反應，皮膚反應等。目前骨肉瘤的MBT還不是很清楚，我們早期經驗上看，至少氣胸、手足反應是比較明確的「好」的MBT副作用(高血壓，甲狀腺功能減退也有一定可能)，這種副作用更應該關注如何調理，而不是一味躲避，就拿氣胸來說，目前發生氣胸後，我們靶向藥既不停藥更不減量；對於手足反應，我們主張有計劃性的3-4天短程減量+積極調理。

目前看來這些患者預後大多良好，我們碰到好幾例肺轉移灶使用靶向藥接近完全壞死甚至幾乎消失的病例，往往都是MBT的「幸運兒」。

圖2骨肉瘤肺轉移灶靶向藥物後切除無復發(紅色箭頭是肺部轉移灶，藍色部分是術後無復發)

骨肉瘤手術前使用靶向藥物阿帕替尼療效如何？手術是否需要停藥？

阿帕替尼是一種小分子血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，不少臨床醫生運用於骨肉瘤肺轉移中，發現對肺轉移灶效果良好，但是對原發灶療效不確定，有部分患者可以獲得痊癒。

不少靶向藥物(特別是VGEF抑制劑)會影響手術，所以不少靶向藥物需要術前停藥，但靶向藥物停藥中可能會出現腫瘤復燃很快和反彈很大，這樣對手術結合靶向藥物就很困難。

骨肉瘤肺轉移患者使用阿帕替尼過程中，手術前是否必須停藥，如果停藥需要停多久？術後何時可以再繼續使用？

針對這個問題需要首先了解影響手術出血或傷口癒合的的關鍵因素，即靶向藥物的半衰期和血藥濃度。

阿帕替尼單次空腹口服250，500和750mg後，在體內吸收較快，原形藥血漿濃度平均達峰時間約為1.7-2.3 hr，消除較慢，平均消除半衰期為7.9-9.4 hr，通過兩個以上半衰期的時間，大多數藥物可以獲得較低的血藥濃度。

所以理論上，阿帕替尼在停藥3天左右就可以獲得降低血藥濃度到較低水平，術後3天就可以服用，從我們臨床經驗來看停藥時間是安全且可靠的，而且骨肉瘤肺轉移無復發或局部復燃的表現；如果超過一周以上的停藥，腫瘤反彈可能會比較大，這是一個靶向藥物的重要的特徵。

阿帕替尼併發症中有出血症狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點、肝轉移灶破裂大出血等。試驗組與對照組出血的發生率分別為19.89%、24.18%，中重度出血發生率分別為3.41%、7.69%。發生大便潛血的患者一般在服藥後第1周期內發生。這些出血風險的高危因素的患者需要非常注意術前評估。如果有這些潛在危險因素的情況下，我們認為停藥時間可能需要延長。

骨肉瘤復發後如何處理？

一般認為，骨肉瘤復發如果腫瘤較小，可以切除的則儘早切除，這是臨床上可行且可以接受的，這就需要臨床上早期發現骨肉瘤復發的徵象。臨床上經常見到一些患者和家屬，由於一味追求保肢，延誤了復發的早期手術切除的時機，這個比較可惜。

我們自2015年開始建立了腫瘤假體周圍的去偽影的MRI，可以比CT和X片或臨床表現更早期的影像學資料，發現骨肉瘤或其他惡性腫瘤的復發，所以有部分患者受益於這項技術，在骨肉瘤復發後再次切除腫瘤，並輔助化療和靶向治療後生存。

但並不是所有患者復發後都可以繼續局部切除的，不少患者不得不接受截肢手術。總體而言，如果外科技術可以達到切除標準的部位且技術能力可以的，復發是可以考慮切除的。

復發骨肉瘤還是要進行補充化療的，如果存在肺部轉換灶，我們認為可以在靶向藥物的使用輔助下，並且控制穩定情況下，進行肺部轉移灶切除。

最近，我們在骨肉瘤外泌體研究中發現肺轉移患者與無轉移患者之間差異很大，具有獨特的特徵譜，這可能為未來早期發現骨肉瘤肺轉移帶來希望，如果再結合靶向藥物早期干預和手術聯合治療，或許不久的將來骨肉瘤可以被大部分治癒，我們期待這一天的到來!