明末是中國歷史上最黑暗的時期之一，「小冰河期」的到來加劇了自然災害，使全國各地的糧食都普遍欠收；而此時大明王朝的腐敗也已經深入骨髓、積重難返了，在天災與人禍的交相作用下，一場歷史大悲劇就此上演。
根據《明季北略》的記載，明朝末年各種奇特的災害層出不窮。從萬曆四十五年起，明朝的經濟中心江南地區開始發生了「鼠異」，老鼠們成千上萬的聚集在一起渡江而南，成片地糟蹋稻苗；天啟三年，應天府發生了大地震，常州、鎮江、揚州等地都被波及；同年陝西地區的山村也出現了成群的大老鼠，它們肆意偷吃谷豆，一有人驅逐，就飛快逃走。有人抓到這種老鼠後，切開了它們的肚子，發現裡面含有黍、粟、豆等糧食，幾乎有三斤重，可見去為害之甚。當時全國各地都飽受自然災害的折磨，江北地區乾旱異常，江南地區則洪澇泛濫。然而，大明王朝的統治階級此時還忙於內鬥，他們剛經歷完國本之爭，又捲入東林黨與閹黨的互相傾軋之中。魏忠賢把持朝政後，不是忙著救災救荒，而是在各地建立生祠、歌頌功德。崇禎皇帝登基時，全國性的災荒已經釀成了。六年後，山西地區爆發了鼠疫，波及其他各省，造成大量的病患。十四年傳入京師後，大街小巷儘是屍骨，更是慘不忍睹。《明季北略》說：「夏秋之交，疫癧大作，萬民凋瘵，兼之凶荒相繼，殯殮為艱，枯骸暴露，幾遍郊野。」
在這種背景下，名醫吳有性（字又可）開始了《溫疫論》的寫作，他要把自己的一個發現昭告於眾——瘟疫是一種新型的病種，它與傷寒有著天壤之別。
吳又可在醫學上的革新
吳又可是明末瘟疫災難的見證人，他在《溫疫論》的自敘中就說：「崇禎辛巳，疫氣流行，山東、浙省、南北兩直，感者尤多，至五月益甚，或至闔門傳染。」然而當時人並不知道瘟疫究竟是什麼東西，常常將它與傷寒混為一談，並且用醫治傷寒的方法來應對，造成了許多無謂的損失。對此吳又可說：
「始發之際，時師誤以為傷寒法治之，未嘗見其不殆也。或病家誤聽七日當之愈，不爾，十四日必瘳，因而失治。」
在當時，人們對瘟疫還缺乏認知，只是根據張仲景的《傷寒雜病論》來診斷，所以沒有對症下藥，導致「枉死者不可勝記」。
根據古中醫理論的說法，人只要能夠法於陰陽，和於術數，飲食有制，起居有常，身體自然能夠調節，得享天年，故曰「聖人不治已病，治未病，不治已亂，治未亂」。如果人不能順應自然，而是逆了春風、夏暑、秋濕、冬寒四節之氣，那麼體內的陽氣就不能正常運轉，無法抵禦外邪的侵犯，造成疾病。在張仲景看來，觸冒了冬時的嚴寒而生病，才被稱為「傷寒」。後人依循此論，認為患病者必然是作息不規律、或者衣食失調才犯了病。沒有意識到，即使是健康的人，就算保持自己的正常生活規律，也難以逃脫疾病的侵襲，因為在傷寒之外還有著一種傳染性的疾病，叫作瘟疫。
吳又可認為瘟疫不是因為逆了四時正氣而產生的疾病，他說：「夫瘟疫之為病，非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感」，這種「異氣」就是我們今天所說的細菌、病毒等。逆四時之氣所生的病，不是溫病就傷寒，前者多發生在春夏秋，後者則發生在冬天，而瘟疫卻四季常在，並不一定非得在冬天才發生。如果恪守《傷寒雜病論》的方法，那就是用治療傷寒的手段來治瘟疫了，此所謂「守古法不合今病」。這麼治下去，患者要麼死於疾病本身，要麼死於庸醫之手，可不慎哉！
因此，吳又可要寫作一本專門研究瘟疫的書，填補《傷寒雜病論》以後的空白，這本書就是《溫疫論》。
什麼是瘟疫？
大部分疾病都是時氣所感的，例如忽然降溫會導致傷寒、持續高溫又會造成中暑，這都在「天地之常氣」的範疇之內。瘟疫則不同，它是感於「天地之癘氣」而生的，這種疾病具有傳染性，「無論老少強弱，觸之者即病。」這便是瘟疫與傷寒、中暑的根本區別。
人感染上瘟疫後，癘氣就從口鼻進入身體之中，但它並不寄宿在臟腑，也不粘附在經絡，而是「舍於伏脊之內，去表不遠，附近於胃」，處在表里之間的膜原，故而既不屬於外科，也不屬於內科，增加治療的難度。吳又可認為患上瘟疫或者是由於自己體內變異，或者是被傳染而來，但病種都是一樣的。
《溫疫論》認為人的口鼻是用來通乎天地之氣，所以只要本氣充滿，癘氣就不容易進來，因而居地需要通風開闊，體力也要不斷增強。對於較弱的癘氣來說，傳染是分對象的，例如有三個人冒霧早行，空腹者死，飲酒者病，而飽食者無恙，這是後者本氣充滿的緣故。但如果是強烈的癘氣，則傳染起來就不分對象了。
一般感染上瘟疫後，先是憎寒而後發熱，過了一段時間便只發熱而不憎寒了。最初的兩三天裡，患者會晝夜發熱，頭疼身痛。這說明癘氣藏在伏脊之前、腸胃之後，當它浮於外時便有目痛、鼻痛等，當它深入內後，又會有厭食、胃痛等症狀。醫生們不能誤以為是傷寒，而採用黃桂枝等藥物來治療，想要使患者出汗，結果反而損耗其身體內的陽氣，發熱不僅沒有退減，還傷及了胃氣。因此，應服用吳又可開出的《達原飲》。
吳又可治療瘟疫的方法
在《辨傷害時疫》中，吳又可說傷寒患者必有感冒之因，他們或是單衣露風、或是不慎落水、或是臨風脫衣、或是當檐出浴，冒了風寒後，會使肌膚粟起、四肢拘急，才染上疾病。之後一般是畏風畏寒，發起高燒，脈絡浮起數條，很容易辨別。如果脈緊而無寒，那便是傷寒；反之，脈緩而有汗，就是傷風。瘟疫則不同，即使你穿得很厚，也從未頂冒風寒，只要平時饑渴勞碌、焦思氣鬱，防疫力便會下降，使得癘氣能夠趁虛而入。患者會忽然覺得很冷，之後又發燒，但不再畏寒，即使身體發汗，病症也不見好轉，而且一天重過一天。
吳又可認為傷寒與瘟疫在傳染性和潛伏期上存在區別，「傷寒不傳染於人，時疫傳染於人。傷寒之邪，自毫竅而入，時疫之邪，自口鼻入。傷寒感而即發，時疫感久而後發。」傷寒來得會很猛烈，之後逐漸好轉，時疫則來得較為輕緩，然後再日漸加重。
從原理上來看，傷寒的邪氣會穿過人的身體，「始終有進而無退」，所以只要能讓患者發汗，導引邪氣流出身體，便可實現汗解；瘟疫的癘氣則會滯留在體內，根深蒂固，因此需要用藥物來擊潰它，然後再導引其出去。簡單的來說，傷寒就像平緩的清流，只要善於挖溝引渠，便可將其導出體外；瘟疫則像夾帶泥沙的濁流，如果不事先將沙土去除，則水就無法被引導出去。
因此，在治療瘟疫時，吳又可反對像傷寒那樣先用發散之劑，強求發汗，這樣只會損耗體內的陽氣，徒勞無益而已。他在《達原飲》中講述自己的治療方法：首先要用三種藥品（檳榔、濃朴、草果仁）來協力作用，進入癘氣潛伏的地方，將其驅逐出膜原、使其潰敗，這個過程就叫「達原」。在癘氣被驅出表里之間後，必然上浮或下沉，游散於諸經，所以要用藥物來促使其升泄，實現汗解。如果無法出汗，則說明癘氣還盤踞在膜原，此時萬不可再用藥來促使其出汗。而是要繼續回到「達原」的過程，務必使癘氣潰散後才促其出汗，這種治療順序不可顛倒。
具體的藥方要看癘氣的種類以及患者的情況而定，因此《溫疫論》中列舉了諸多病例、開了許多藥物的名字，在此不詳敘。
如何防止瘟疫的感染與傳播
在《溫疫論》的論述里，我們已經發了現如今依然通用的許多防止瘟疫的手段。
例如，《溫疫論》中說倘若本氣充滿，癘氣就不易傳進來。所以只要人的免疫力強，能夠正常的通風呼吸，保持空氣流通，就不易感染上疾病；又如吳又可指出癘氣是從口鼻進入人體的，不像傷寒那樣從毫竅進來，所以相對更容易防範，只要帶好口罩、護目鏡等，不與重患者接觸就不易受感染。
此外，保持溫飽、放寬心態、注意清潔都有益於防止瘟疫的侵襲。根據《溫疫論》的斷定，瘟疫並不是逆四時正氣才生的病，而是遭受外界癘氣才引發的，所以遠離人群，儘量不出門，不與人接觸，從源頭上切斷癘氣的傳染源顯得至關重要。在瘟疫盛行的時候，務必要做好隔離工作，從源頭上遏制住傳播的勢頭。
對於個人來說，如果身體發熱，也可以根據症狀來自我判定，看它究竟是傷寒還是瘟疫。其中最明顯的一點在於，傷寒在用發散之劑後會逐漸減輕，而瘟疫只會日益加重！