公元14世紀，當歐洲各地受到黑死病侵襲，位於地中海東南的穆斯林世界也慘遭疫情衝擊。雖然他們的醫學水平高於大部分西歐國家，但哪怕是欣欣向榮的馬穆魯克王朝都因此而損失慘重。由疾病造成的許多深遠影響，也將直接左右了後來的歷史發展。
1347年，1艘載有300多個帶病奴隸的商船抵達埃及沿海。考慮到馬穆魯克時期的北方奴隸貿易發達，船上患者就可能來自義大利人控制下的克里米亞。因此，雖然埃及宮廷通過領地東部的沙漠，避免了中亞病菌的直接侵襲。但還是因四通八達的國際貿易網絡而不能獨善其身。隨後，疫情逐漸擴散到全國各地。以至於在開羅的清真寺，最多就需要在1天內處理200多具屍體。
在疾病的影響下，埃及與敘利亞兩地的碼頭、市場和清真寺都全面暫停。馬穆魯克蘇丹在王宮周圍升起印有古蘭經的旗幟，卻發現對於抵抗瘟疫毫無作用。於是親自率領親衛隊出城，到郊外暫避風頭。一些富人也選擇留下忠誠可靠的僕人看守家宅，並在出城就提前寫好了遺囑。
但是和西歐各地不同，穆斯林社會普遍對自己的城市衛生水平更有信心。所以在幾次黑死病期間，有大量的鄉下人口為尋求寺廟的進精神指導和醫療服務，反而集中湧入城市。這在增加城市衛生防疫壓力的同時，還導致了回城人口帶來的二次感染。於是在1347-49年之間，僅都城開羅損就失了100000居民，而沿海港口亞歷山大的損失更是高達200000多人。
穆斯林學者普遍認為，黑死病並非通過商旅傳播，而是依靠空氣散布。因此在當時的波斯和阿拉伯文獻中，都將黑死病形象地比喻為疾病的利箭、潛伏的毒蛇和安拉的鞭笞。所以，在找不到最佳解藥的情況下，唯一有用的策略就是隔離。對於遭受瘟疫的地方，會直接派兵封鎖，同時也禁止外人繼續進入。
馬穆魯克還一度想通過疾病打擊對手，驅趕病人前往桀驁不馴的貝都因牧民部落，或是有待征服的利比亞和突尼西亞等地。但是事實很快證明，這樣的做法往往會自損八百。己方戰士進入戰區，也會再將疾病傳回本土。馬穆魯克王朝的對外擴張也就被迫叫停。
最重要的是，由於鄉村的人口流失，很多馬穆魯克的伊克塔封地也徹底荒廢。堪稱中世紀騎兵王者的馬穆魯克奴隸軍制度，在此時也遭受了無差別打擊。因為在當時有不少成員駐防城市，但私人封地都在鄉間。所以一旦城市裡的主人病死或者鄉間村民大量逃逸，這套封建軍事體系就會遭受巨大衝擊。同時，由於多數醫生依舊感到束手無策，所以讓更多人在神職人員的指導下接受裁判。但事實證明，對於死後未知世界的恐懼依舊戰勝了先知教導。
當時的阿拉伯醫學，依然深受古代的希臘羅馬傳統影響，只是這些經典的理念大都存在明顯的缺陷。所受其影響，埃及等地的醫生將注意力放在鼠疫病患的發熱症狀方面，卻無法意識到真正的元兇是細菌。於是就指導人應避免一切發熱活動，比如禁止飲酒、發生劇烈的性行為、吃熱食和穿厚衣服。相反，還提倡大家多吃涼性酸味的冷食，穿容易散熱的衣服。最後為避免人群接近熱量，城市下令關閉公共浴室，連公共烤箱烤爐也被拋棄。最高級的防疫措施，就是主張用濃烈的玫瑰香油或者香精為室內薰香，以驅散攜帶疾病的戶外空氣。這無疑也加重了普通民眾的經濟負擔。
事實上，除了避免集體沐浴，其他措施並沒有起到正面作用。倒是不吃加熱的食物，反倒會增加染病的危險。所以在當時的埃及，黑死病的致死率大致保持在20-30%，並不比歐洲大部分地區要低。當很多後人批判中世紀歐洲因黑死病而慌不擇路的迫害猶太人，埃及也將矛頭對準了相對富裕或孤立的科普特基督徒和貝都因牧民。
1348年，首輪瘟疫肆虐後的尼羅沿岸重鎮亞希烏特，還有6000市民可以納稅。到了第二年，納稅人的數目已經銳減到166人。當局雖然嚴厲遏制上漲，但是由於鄉村的勞動力大量死亡或者逃跑，食品價格依舊按照市場規律在飆升。當剩餘勞動力被用於維持最緊要的產業，維繫馬穆魯克政權出口貿易的地毯、服飾等奢侈品行業也開始依賴從歐洲進口。
1350年後，可怕的黑死病風潮開始自然消退。有很多無主田宅被僕人或倖存的家族成員所繼承。他們自認為得到安拉賜福，所以他們對劫後重生的報答就是大肆興建清真寺和經學院。但瘟疫的源頭並沒有消失，還有隨著商旅重新回到疫區的可能性。
由於埃及是亞非歐三洲的貿易中轉站，所以註定在積累大量財富的同時，也在容易招致來自各地的疾病隱患。原本處於上升期的馬穆魯克王朝，也因為黑死病的肆虐而變得萎靡不振。開羅宮廷的主人，開始周期性的遭到後來奴隸兵集團替換。原本的四處擴張政策，也因為內部結構的重創而趨於消停。最後，當帖木兒的中亞軍隊殺入敘利亞，埃及方面都沒有足夠實力組織援軍。
1419年，新一輪黑死病開始襲擊埃及，開羅再次出現了每日死亡200人的慘劇。到1428年，有旅行者來到尼羅河沿岸，發現開羅的規模已萎縮到原來的1/20。但公共墓地的規模卻在日益增加，每天都有死者被投入其中。後來，因人手實在不夠，出現了死屍被直接投入尼羅河的惡劣舉動。這樣的無奈之舉，就在稍後又引發了疾病的二次傳播。馬穆魯克王朝的財政收入，在這3次瘟疫後也縮水到了鼎盛時期的40%。埃及和敘利亞地區都損失了30%左右人口。
雖然這個奴隸兵王朝還是磕磕碰碰的堅持到1517年，甚至數次嘗試對外大規模用兵。但由於自己的基本盤遭到嚴重破壞，使得這些當年驅逐十字軍和蒙古人的聖戰士後裔，再也沒機會重返巔峰。