由於徹底占據了巴蜀和漢水上游，楚國的核心區域對秦軍幾乎沒有天然的地理屏障。除了用野戰軍進行會戰，或是有其他勢力亂入分擔壓力，郢都在新的形勢下是岌岌可危。為了繼續給楚國造成持續性打擊，秦人也及時調整進攻路線。
於是在公元前278年的夏末秋初，關中大軍從宛城出發，再次沿漢水向著楚國的鄧城和鄢城進發。前者就在今日的襄陽附近，而後者則位於今天湖北的宜城市東南。此外，還有從巴蜀東進的水軍船隊，沿著長江向著三峽地區的西陵前進，完成對楚國核心地帶發動鉗形攻勢。
由於在一年的戰爭中，秦人已經充分地偵查地理和水文環境，所以這次行軍基本上是輕車熟路。相比之下，部分在南陽盆地防禦的楚軍已被抽調用於遠征西南夷，兵力較之以往更加薄弱。鄧城等地的防禦設施還沒有來得及整修，在強攻面前只能迅速淪陷。
隨即，秦軍到達了對楚人非常重要的陪都--鄢城。在聽聞鄧城被攻陷後，本地守將和貴族世家已紛紛動員部眾，決心同來自國都的主力一起保衛城市。但和以往不同，他們選擇紮營對峙，而非像過去那樣輕率出動。縱使秦人不斷罵陣和公開羞辱，也僅僅下令讓弓弩手進行遠程還擊。這種避免展開大規模陣戰的措施，反倒讓秦國方面有些不適應。
楚國的新策略就是依託兩山之間的城鎮，並以江漢平原富饒的魚米產出作為後勤支撐，坐等補給線較長的秦軍消耗完口糧。後者雖然慣於攻勢作戰，也有強調殺傷率的名將白起率領，但終究難以在大規模對峙中占得便宜。經過幾番無效的試探，才注意到城市附近的漢水支流--蠻河。
此時正好趕上秋季，也是漢江水量最大的階段。如果能成功的引水破城，效果必將事半功倍。因此，秦軍利用對手的消極防禦態勢，用部分兵力不斷前往襲擾消耗。與此同時，他們驅散了戰區附近的楚人居民，在保密度極高的情況下修建引水渠，將人造洪水引向鄢城的夯土外牆。
這一做法的後果極其慘烈。洪水從鄢的西城牆進入，迅速席捲到城市東部，使得周邊楚軍的營地徹底泡湯。由於有城裡數十萬軍民的屍體堆積城東，從而導致滿城都漂浮著屍體，以至於楚人將東城貶稱為臭池。
就連策劃人白起和秦軍執行者們，都無比震驚於自己的水攻傑作。由於城市裡飄滿了疫水與屍體，當地的府庫、存糧和軍械都不能為自己所用。圍攻者不僅找不到足夠的民夫收拾殘局，自己也因高強度的土木作業而陷入了缺糧困境。加上由他們自己製造出的疫區，讓許多身體虛弱的士兵感染疾病。於是白起下令見好就收，在將爛攤子留給楚國後先行撤退，只留下部分減刑罪人和他們的家屬繼續占據小片未遭污染區域。
在南面的長江沿岸，秦國水軍經過1-2天的戰鬥，又將楚國的又一門戶西陵攻陷。至此，江漢平原的西部和北部已徹底洞開。早些時候被派往西南遠征的莊蹻，也在巫郡被切斷與本土的聯繫。若再考慮到中原諸侯的無意援助，整個楚國的首都圈都失去外援。
此時，楚國的防禦思路和地緣政治弱點也暴露無遺。由於威脅長期來自北方晉國或者江東吳越，所以楚人一直對長江上游重視不夠。他們的傳統國防思維是以鄂北山地為城牆，用長江漢水當護城河。相應的，土石城牆反而容易遭忽略。這既是因為舊的築城技術難以跟上定居點擴張的步伐，也有楚人自己長期雄霸南方的客觀因素。因此，許多非邊境要塞都長期沒有城郭，直到吳起從魏國南下才有所改善。至於占地面積最大的郢都，更是沒有足夠保護全境的城防系統。
由於意識到首都即將淪陷，楚頃襄王開始組織附近貴族向東遷徙。那些封君實際上就是的大小不等的地方軍事首領，他們瓜分相當寶貴的江漢土地，導致首都防禦圈的軍政不齊。彼此的駐地也沒有修建城防設施，根本不能起到拱衛效果。如今，秦國大兵所至，就紛紛逃往安徽和江淮尋找新的居所。這一舉動無疑也引發了民心的恐懼和驚恐。為了維持中央宮廷的運作，楚頃襄王就提前將一些國之重器和機構遷徙到陳國古城。自己僅僅帶著中軍王卒和楚王衛隊留守郢都。
在這樣的背景下，郢都順理成章的遭到秦軍攻陷。歷代楚王的陵墓和宗廟遭到劫掠和報復性破壞。此外，秦人甚至打到了湖北潛江的竟陵，將當地的王室宮殿章華台付之一炬。但要再繼續往東，就是很難繞開的雲夢大澤。如果選擇從南邊繞道，秦軍主力也會因缺乏足夠舟船而進展緩慢。至於北邊的隨棗走廊，還有拚死護駕的楚王衛隊。於是，白起只能暫時停下了侵略步伐。
作為這場戰爭的餘波，楚王還出於權宜之計，選擇割讓長沙以西的全部領地。到了公元前276年，又趁著白起對魏國用兵的機會，出兵收復了大冶、陽新一線的銅礦產地。這讓楚軍在戰國後期依然能保住自己的武器原料供應。但除了遠在西南飛地的莊蹻孤軍，他們在西部的高緯度區域已不再具有任何存在感。
此後的楚國，完全萎縮到了長江中下游位置。雖然在戰國末期攻滅魯國，並在江南進行休養生息，但還是完全喪失繼續與秦人爭雄的能力。秦國則因為剪除了位於南翼的重大威脅，可以放手向中原諸侯展開全面進攻。
因此，秦國對楚作戰的最終成功，可以算是意義完全不亞於對趙國的長平之戰得勝。楚人的向東節節敗退，實質上是為暴秦兼并六國讓出了身位。