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病毒肆虐，不斷給人類提醒，寫點基礎的東西。從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走，但基礎研究必不可少。
撰文：挑食的免疫喵
來源：閒談 Immunology
病毒（virus）是專性的細胞內寄生，需要在宿主內複製，並促進它們傳播到其他地方。在人類中，大多數臨床相關感染來自其他動物，這一過程仍在繼續。最近的例子，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）、伊波拉病毒、SARS病毒，ZIKA病毒，新型冠狀病毒等。
病毒感染很少是直接致命的，即使它們對單個細胞具有高度的細胞溶解性。死亡率通常發生在病毒物種間跳躍、病毒經歷重大抗原變化（即流感病毒）或宿主免疫受損時。
1 病毒入侵與感染途徑
大多數病毒進入機體和感染的障礙，在機體中最有效的是皮膚和粘膜表面提供的機械屏障，以及腸道的化學敵對環境 。
大多數病毒病原體是通過胃腸道進入人體的，包括輪狀病毒、腸腺病毒和A型肝炎病毒（HAV）。通常，病毒是通過人接觸或受污染的食物和水傳播的。
還有通過呼吸道進入人體的。由流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染通常通過氣溶膠飛沫傳播，以及人與人之間的接觸傳播。
許多皰疹病毒針對皮膚或粘膜，如單純皰疹病毒（HSV）和水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）。尤其是HSV，可以通過小的割傷和擦傷感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮膚。其他皰疹病毒，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨細胞病毒（CMV），以粘膜為靶點。CMV也可以從母親垂直傳播到嬰兒，很少通過輸血。人乳頭瘤病毒（HPV）針對皮膚和粘膜，導致疣，並可能轉化細胞，誘發癌症，如宮頸癌。
一些病毒，如西尼羅病毒、登革熱病毒、半林病毒和齊卡病毒，可以通過昆蟲媒介進入皮膚。
愛滋病毒和B型肝炎病毒（HBV）通常通過性接觸傳播。愛滋病毒、HBV和C型肝炎病毒（HCV）可以通過輸血或受污染的針頭直接進入血液傳染給人類。
大多數人類病毒只在某些靶組織中複製，主要由病毒受體分布的決定。許多病毒使用兩種受體，如CD4共受體和趨化因子受體CCR5在HIVT細胞上的表達。
在附著到細胞受體後，病毒可能與細胞膜融合或內吞，然後通過與囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合進入細胞質或細胞核，或在細胞質中一次跨細胞膜或誘導內吞囊泡裂解（無核病毒，如Norwalk病毒和脊髓灰質炎病毒）。
然後，病毒利用宿主細胞機制和專門的病毒編碼蛋白在細胞內快速複製。一旦它們在細胞內繁殖，許多病毒就會誘導細胞溶解，以促進新的傳染性病毒（例如，痘病毒、脊髓灰質炎病毒和皰疹病毒）的釋放。
在細胞不死亡的情況下，其他病毒通過細胞膜從受感染的細胞中釋放出來（例如愛滋病毒和流感病毒）。然而，病毒進入人體後，會遇到許多先天防禦，並激活適應性免疫。
通過疫苗，成功利用這些防禦手段，仍然是戰勝許多病毒感傳染疾病的核心方法，特別是那些導致慢性感染的病毒，如HIV和HCV。
知識點一：2 先天免疫
病毒感染，會引起宿主廣泛的防禦機制，先天免疫防禦機制可以阻止或抑制初期感染，保護細胞免受感染，或消滅病毒感染的細胞。
先天免疫防禦機制，早在適應性免疫變活躍之前就已啟動。對於通過激發促進免疫細胞活化的炎症，先天免疫防禦機制來啟動適應性免疫是至關重要的。
先天免疫防禦是通過模式識別受體（PRRS）啟動的。它識別病原體相關分子模式（PAMP），包括Toll樣受體（TLR）家族的跨膜受體、兩個細胞內受體家族（NOD樣受體（NLRs）和RIG-I樣解旋酶（RLHs）），以及黑色素瘤-2（AIM2）中缺失的傳感器分子。此外，環鳥苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶cGAS、DDX41、IFI16和z-DNA結合蛋白1（ZBP1）分子可以感知細胞質DNA。
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細胞傳感器促進IL-1，IL-18、I型（α/β)-IFN）、干擾基因和炎症細胞因子及趨化因子的表達。
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TLRs是由許多細胞表達的細胞表面或內小體膜結合蛋白，包括樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞、淋巴細胞和實質細胞。在大多數細胞類型中，TLRs的表達在很大程度上是可誘導的，一些（TLR7/8/9）在專門的漿細胞樣DCS高水平上表達，以快速產生IFN。
不同的TLR分子識別特定的病毒產物，如單鏈和雙鏈RNA（TLR3和TLR7/8）或雙鏈DNA（TLR9），如下圖：
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視黃酸誘導基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相關基因（MDA-5）介導病毒核酸的細胞質識別。這些激活線粒體抗病毒信號（MAVS）,以刺激干擾素-I生成,並激活炎症小體，而炎症小體是促進caspase的激活,並誘導促炎症的IL-1β和IL-18產生的分子複合物。
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NLRPs是PAMPS的第二類胞漿傳感器，通過適配器蛋白ASC激活炎症小體。這些包括NLR P（或NALP）、NOD和IPAF/NAIP受體。有三種主要的炎症體參與了抗病毒免疫：NLRP3炎症體、RIG-I炎症體和AIM2炎症體。先天防禦系統由多種細胞成分和許多特殊蛋白質組成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs，他們通過I型IFN受體發揮作用，並引起100多種基因變化。這種「抗病毒狀態」的後果之一是抑制細胞蛋白質合成和防止病毒複製。
多個白細胞亞群參與先天防禦，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞（NK）、自然殺傷T細胞（NKT）和γδT細胞。
此外，組織細胞（包括成纖維細胞、上皮細胞和內皮細胞），通過產生先天細胞因子（包括IFN-I和IL-1），表達PRRS並對病毒感染作出反應。INF-I是先天免疫系統和適應性免疫系統之間的關鍵聯繫。通過激活DC細胞和T細胞，以及保護T細胞免受NK細胞介導的攻擊。干擾素-I還能激活NK細胞並誘導其他促進NK反應的細胞因子，如IFN-γ和IL-12。
NK細胞產生促炎細胞因子，可以殺死感染細胞並與DC細胞相互作用，是抵禦病毒的重要組成部分。
NK細胞對小鼠和人類CMV的抗性很重要，可能對HIV、流感病毒和伊波拉病毒也很重要 。通過殺死CD4+T細胞和間接調節細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應，NK細胞也可以控制對病毒適應性免疫反應。NKT細胞可能對某些病毒，如流感病毒，提供一些抗原特異性的天然免疫保護。
幾類天然宿主蛋白在抗病毒防禦中起作用。其中包括天然抗體，這種抗體可能在防禦某些病毒感染方面起作用，還包括pentraxins和補體蛋白。有些病毒可能被激活補體直接滅活，或被結合和吞噬了補體結合病毒的吞噬細胞破壞。病毒感染誘導的幾種促炎細胞因子和趨化因子在防禦中也起著關鍵作用。其中最主要的是IL-1和IL-1家族的其他成員，包括IL-18和IL-33。
這些細胞因子影響先天和適應性免疫細胞，並在抗病毒防禦中發揮關鍵作用。其他抗病毒細胞因子在感染後早期產生，如TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-6和趨化因子，如MIP-1α 。
特別是，IL-12是NK細胞中IFN-γ的有效誘導劑。炎症趨化因子，也可能通過在感染部位協調巨噬細胞、中性粒細胞、DC細胞和NK細胞的反應，在先天抗病毒防禦中發揮重要作用。
例如，DC需要先天信號（如IFN-I和IL-12），才能成熟和產生最佳的T細胞激活。此外，在IFN-I和IL-33信號下，CD8+T細胞可以擴增和形成記憶。
3 知識點二：適應性免疫
先天免疫通常會減緩而不是阻止病毒的感染，可以給適應性免疫反應贏得時間。
適應性免疫主要分兩部分：抗體介導和T細胞介導，二者分別針對不同的靶點。
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抗體，通過與游離病毒顆粒結合起作用，阻斷宿主細胞的感染 。
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T 細胞，主要是識別和破壞病毒感染的細胞，或啟動炎症反應。
由於所有病毒都在細胞內複製，在細胞間直接傳播，而不會重新進入細胞外環境。
因此，感染的解決更多地依賴於T細胞功能而不是抗體功能 。然而，廣泛中和抗病毒抗體具有有效治療許多不同人類感染的潛力，包括HIV、流感病毒和伊波拉病毒。
最近的研究進展，能夠分離和鑑定這些病原體的單克隆抗體，為新療法提供了前景，並為疫苗設計提供了重要的思路。抗病毒抗體作為抗再感染的免疫保護屏障，也是非常重要的。主要是入口處（通常是粘膜表面）有抗體，這與流感、HSV和愛滋病毒感染特別相關。
然而，如何產生能引起最佳抗體反應的疫苗，包括廣泛的中和抗體，仍然是一個尚未解決的重要問題。
適應性免疫的啟動，依賴於激活抗原提呈細胞（APC）的早期先天機制，主要是DC細胞。通過趨化因子和細胞因子信號，將APC和淋巴細胞吸引到淋巴組織中，以促進有效的細胞間相互作用。
誘導事件發生，在淋巴結引流感染部位或脾臟，如果病毒進入血液。病毒抗原傳遞到淋巴結通常發生在DCS中。有些病毒會損害APC的功能，如HSV和麻疹病毒，從而抑制DC的成熟。
在脾臟和淋巴結，B細胞濾泡，T細胞區，B細胞遇到抗原後激活。一些活化的B細胞成為短壽命的漿細胞，而另一些則移動到B細胞卵泡的邊緣，並通過在B細胞MHCII類分子上呈遞抗原肽與抗原特異性輔助CD4+T細胞相互作用。
這些BCL6依賴的CD4+T濾泡助劑（Tfh）細胞是專門為B細胞反應提供幫助的細胞，是促進和調節B細胞反應所必需的。
活化的B細胞，在CD4+Tfh細胞的幫助下啟動生髮中心（GC）反應，確保體細胞的高突變和親和力成熟，以選擇高親和力、產生抗體、長壽命的漿細胞以及記憶B細胞。
抗體結合表達在天然蛋白質表面的表位，阻止病毒附著或滲透到目標細胞。之後通過CDC或者ADCC的作用，裂解病毒。偶爾，抗體結合病毒的FC受體結合可能導致感染，並導致更嚴重的組織損傷，發生在登革熱和HIV感染。
參與保護人體粘膜表面的抗體主要是分泌性免疫球蛋白A（IgA），但血清衍生的IgG也可能具有保護作用，特別是在陰道粘膜等部位 。這兩種抗體同型主要作用於阻斷上皮細胞的感染。與IgG抗體相比，IgA 抗體的持續時間要短得多，這在一定程度上解釋了為什麼對粘膜病原體的免疫通常比對全身病毒感染的免疫時間短得多。
總結抗感染免疫如下表
4 知識點三：免疫記憶
免疫記憶，是適應性免疫的主要特徵。疫苗學的目的是誘導長期免疫記憶，以防止再感染 。在感染某些病毒後，記憶可能會延長，可能對宿主的生命有影響(黃熱病和天花病毒 ）。
記憶的定義，是特異性淋巴細胞和產生抗體的漿細胞的持續存在，而不是抗原的持續存在，以誘導淋巴細胞的持續激活。
對病毒的體液記憶涉及骨髓中的長壽命漿細胞，這提供了一個持續的低水平血清抗體來源。體液免疫的維持也涉及一群穩態維持記憶B細胞，這可能是維持穩定數量的長壽命漿細胞所必需的。
記憶T細胞池由細胞因子IL-7和IL-15控制的低水平穩態分裂調節。對於記憶體CD8+T細胞來說，IL-7對於存活是至關重要的，而IL-15對於維持記憶體T細胞池大小的低水平增殖是至關重要的。
效應T細胞和記憶T細胞分化。
抗原刺激擴大效應細胞，其中大多數在收縮期死亡。隨著時間的推移，形成的效應記憶T（TEM）細胞逐漸轉化為中央記憶T（TCM）細胞，表面標記表達發生相應的變化。一些效應T細胞發展為駐留記憶T（TRM）細胞，這些細胞持續存在於組織中，不再進入循環。
記憶CD8+細胞和CD4+T細胞的獨特亞群存在於周圍組織中，位於先前病毒感染的部位，並提供快速保護以免再次感染。比如單純皰疹病毒（HSV）感染後，組織駐留記憶CD8+T細胞（TRM）仍定位於皮膚表皮。組織駐留記憶CD4+T（TEM）細胞繼續通過皮膚真皮層遷移，進入血液和淋巴組織。
5 知識點四：免疫逃逸機制
許多病毒，採用減弱免疫或延遲的策略來規避免疫系統的各種防禦機制，使它們有時間進一步複製或逃避監測。
具體機制及實例見下表
低水平持續感染引起T細胞衰竭。
喵評：
SARS，H7N9，H5N1, 2019-nCov, MERs......病毒肆虐，不斷給人類提醒，寫點基礎的東西，供大家這兩天在家無聊時看看。新型冠狀病毒防治請閱讀國家官方指南居家必讀：新型冠狀病毒防護指南發布（全文可讀）丨李新華、高福主編。
主要參考文獻
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Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol 2010;10:688–98.
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Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486–99.
-
Mueller SN, Gebhardt T, Carbone FR, et al. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol 2013;31:137–61.
-
Barry T. Rouse, Scott N. Mueller，Host Defenses to Viruses，Clinical immunology，Book • 5th Edition • 2019
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