人體細胞為什麼會發生癌變?引發癌症背後「黑手」終於被揪出

肺癌科普攻略 發佈 2020-01-04T08:21:19+00:00

從生物學角度看,癌症發病機理的核心只有四個字:適者生存。你可能會奇怪:這不是達爾文的進化論嗎?和癌症有什麼關係?癌症,在某種意義上就是個體細胞的進化過程。我們先回顧一下達爾文的生物進化論是什麼(學過高中生物的可以直接跳過)。(1)基因突變。

從生物學角度看,癌症發病機理的核心只有四個字:適者生存

你可能會奇怪:這不是達爾文的進化論嗎?和癌症有什麼關係?癌症,在某種意義上就是個體細胞的進化過程。

我們先回顧一下達爾文的生物進化論是什麼(學過高中生物的可以直接跳過)。

(1)基因突變。這是所有個體每時每刻都在發生的事,只要有細胞分裂DNA複製就會發生突變。大多數突變對生物沒有任何影響,但極少數突變會改變生物的性狀:比如紅花變成白花,矮個變高個等等。

​(2)自然選擇。在一定的外界條件下,只有適應該環境的個體才能生存下來。你可以理解為物種為了適應某種環境而演化出一定技能,但事實是基因突變具有隨機性,一個種群中的物種可以擁有各種絕技,而環境決定了哪些技能能保命。

因此這是一種被動的選擇而不是主動進化。比如白色皮毛在雪地里不容易被發現,因此雪山上的白兔子的相對於黑兔子、灰兔子更容易逃脫捕獵者倖存。

(3)繁殖。經過自然選擇倖存下來的後代保留了「優秀」的基因(也就是能讓該個體具有繁殖優勢的基因),通過繁殖將其傳遞給更多後代,使得該基因在種群中占據數量優勢。

優秀的基因通過突變、選擇,把更加優秀的基因保留下來,淘汰掉沒有繁殖優勢的「壞」基因,從而能讓更多個體生存下去。

​癌症的發生就是一場細胞層面的生物進化。人每時每刻呼吸著空氣,攝入營養,進行新陳代謝,細胞也在經歷生老病死,需要不斷分裂維持總數不變。在細胞分裂的過程中難免會有突變發生:有時候DNA聚合酶會弄錯鹼基,就像打字員打錯了單詞中的一兩個字母;有時候整段整段的文字被刪除,或移動到了錯誤的地方。

造成突變的原因很多:陽光中的紫外線會胸腺嘧啶交聯;黃麴黴素等化學物質插入DNA鹼基使得生命之書串行;暴力的X射線則直接擰斷DNA雙鏈;更有HPV、EBV等病毒直接拿自己的生命密碼覆蓋細胞。

​這些突變中大多數都是無害的,但總有少數幾個突變篡改了生命之書的意思,讓細胞獲得額外的分裂技能點。這些因為突變而偶然獲得的技能點使得細胞突破外界條件控制,更加肆無忌憚地分裂。

而細胞分裂恰恰是基因突變的一大誘因,於是分裂快的細胞會發生更多基因突變,如果其中再有新的促分裂基因發生突變則細胞將分裂得更快。

另一方面,更快的分裂也給了這些不正常細胞數量優勢,使得下一個促分裂突變更有可能發生。如果其中一個細胞的另一個促分裂基因突變,那麼這個細胞的後代將更多,分裂更快,而且更容易發生突變。

​這是一個加速生長的過程,這就是為什麼腫瘤從無到有需要數十年的漫長醞釀,而從被發現到要人命可能只要短短几個月時間。我們把這些突變後會導致細胞不正常分裂、生長的基因叫做癌基因(或原癌基因,因為這些基因也存在於正常細胞,且對於細胞正常分裂至關重要)。

按照上面的說法,只要身體里一個細胞發生了癌基因的突變,那麼這個細胞遲早會變成癌。人體每天上億細胞都會發生各種突變,然而一個人一生中患癌幾率只有1/3左右。(看到這數據還是很嚇人有沒有)為什麼呢?

​首先要感謝細胞內部的抑癌基因,他們和癌基因相反,能感知細胞不正常狀態,在分裂時踩一腳剎車,告訴細胞這不是去幼兒園的車(劃掉)。這是細胞固有的保護程序。

一般情況下,抑癌基因會在細胞分裂過程監測DNA是否受損,如果有突變會啟動各種修復機制保證細胞分裂時遺傳信息的準確;若DNA損壞太嚴重,抑癌基因在萬分危急的情況下甚至會啟動細胞自殺程序以死相諫。

所以,癌細胞的形成不僅需要突變數個癌基因獲得生長優勢,還要同時打破抑癌基因的重重枷鎖。平均每個「合格」的癌細胞擁有上千個突變,其中最主要的驅動突變多在6個以上。

​插圖來源 Robert Weinberg, The Biology of Cancer, 2nd edition

這還沒完,他們除了突變打破自身限制,還要逃過免疫系統的層層追殺。T細胞和NK細胞是身體內時刻巡邏的警察,他們看到不太正常的細胞都會上前盤問一番,一認出癌細胞就地槍斃。

但總有些癌細胞通過突變偽裝成正常細胞的樣子,或擁有反抗能力,警察也對他們無可奈何。(詳見2018年生理醫學諾獎)另外,癌症(惡性腫瘤)和良性腫瘤的最大區別在於是否浸潤

​良性腫瘤雖然也不受控制地增殖,但它們和正常組織存在一定界限,被基底膜等細胞外基質隔離開來;而惡性腫瘤是在良性腫瘤基礎上進一步突變,獲得脫離組織、降解細胞外基質、入侵正常組織的技能點。這樣他們終於可以在身體一隅安營紮寨,形成原位腫瘤。

然而好景不長,這些突變的癌細胞由於生長迅速需要消耗大量營養和氧氣,腫瘤不斷長大,內部已處於斷糧狀態。為了生存,首先癌細胞要廣開路,招募血管補充供給(血管生成);另一方面,他們要海外移民,追尋更廣闊的天空(轉移),畢竟這裡呆得不舒服。

儘管開闢新航路的過程死傷慘重(血行轉移成功率百萬分之一以下),但少數幸運兒還是熬到了發現新大陸,享受美好生活。這時候患者已病入膏肓無可救藥。

​從癌症發展的全過程可以看出,癌細胞的進化動力就是不斷積累突變,獲得數量、生存優勢。因此只要能促進基因突變的因素都是癌症發病的誘因,比如年齡(年齡越大,患癌幾率指數增加)、常見的化學/物理/生物致癌物,以及不良生活習慣等。另外,攜帶缺陷的基因的個體也會增加患癌幾率。

從一介良民到席捲八荒、烽火連天的叛亂軍隊,大自然用演化出紛繁多姿物種的相同方式在人體演繹了一出壯麗的死亡之歌。

你能想像麼?在這個過程中,癌細胞形成腫瘤病灶的複雜機制和我們社會中惡黑勢力的形成是如出一轍。看完下面這張圖就可以清晰的看到癌症在體內形成的關係網,它的厲害程度遠超你想像。

​首先,癌細胞群會建立一個針對我們免疫的防禦網,阻止我們免疫軍隊進入--建立黑窩點;

同時,為了進一步躲避免疫系統的攻擊,還會偽裝自己,讓樹突細胞無法識別,或者直接「賄賂」T細胞,跟它「握手」,變成殺手T細胞的朋友--賄賂警察,政府要員;

另外,癌細胞增值過程中會生成血管,建立營養供應,不斷滋養壯大自己--建立資源供給;

甚至,有些癌細胞很有想法,覺得世界這麼大,要出去走走,他們會離開原來的位置,去別的地方發展壯大,形成轉移灶--發展多個黑窩點。

​如果能夠無限地給病人使用化療藥物的話,我們早就把癌症攻克了,但很多時候還沒用到足夠多的劑量,病人就受不了了。

靶向藥物和免疫藥物的副作用通常要比化療好很多,所以我們希望「去化療化」。當然現在還不能做到百分之百,但是某些腫瘤類型已經開始出現這樣的跡象。

給大家舉一個例子。2012年的時候,美國有個小女孩叫Emily,她得了一種非常罕見的兒童白血病,她經歷了當時的標準療法就是化療。化療完以後效果不錯,於是她就回家了。

但是一年後,她很不幸地成為了那20%、30%會復發的病人,於是她又接受了更大劑量的化療。沒想到過了半年又復發了。

​當時兩次復發就已經沒有標準治療了,醫生直接告訴家長說我推薦你就不要治療,回家算了,讓她最後走得輕鬆一點。這是沒有問題的,我覺得這是非常正確的建議。

但是家長沒有放棄,到網上去搜索新的臨床實驗,於是被他找到了一個新的還沒有人用過的療法,叫CAR-T免疫治療。這個東西具體是什麼我們就不講了,但大概意思是從病人體內把他自己的免疫細胞拿出來,通過基因改造的辦法讓它對癌細胞有更強的殺傷力,然後再放回病人體內。

但當時沒有人知道這個東西會不會有效,所以Emily成了第一個嘗試這種療法的小孩。最後的結果是令人震驚的。

這是2012年Emily絕望的時候的狀態。一年以後她去複查,one year cancer free,就是身體裡面已經沒有癌細胞了。這是兩年、三年、四年、五年的時候,馬上她就會拍第六年的照片。

​所以科學的進步,包括在抗癌上面,永遠都不是漸進式的,科學的進步是階梯式的、跳躍式的。像Emily這樣的小孩在五年之前基本就死定了,沒有任何的辦法,但是現在因為CAR-T療法和別的一些治療手段,80%到90%都能夠存活,這是革命性的突破。大眾應該知道這些,而不應該隨便放棄。

下面要給大家講的,就是很多人都有的一個誤區。剛才我也提到,Emily體內沒有癌細胞了,那麼戰勝癌症是否一定要殺死所有的癌細胞?其實是不需要的。

​舉一個例子,其實在座的男性,包括我自己在內,可能大概有30%的人體內都已經有攝護腺癌細胞。以前有人在對一些意外死亡的男性做解剖的時候發現,其實很多人的攝護腺裡面已經出現了癌變的細胞。

但是絕大多數人都不會因為攝護腺癌去世,我們就是攜帶著這樣的癌細胞存活了一輩子而不知而已,所以並不是一定要殺死每一個癌細胞,只要把它控制住,把它變成慢性病和它共存就可以。

關鍵字: