乳腺癌一周資訊第44期，CDK4/6抑制劑、AKT抑制劑、大劑量化療各顯神通，治療乳腺癌，延長患者生存期！
本期提要
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瑞博西尼延長激素受體陽性乳腺癌患者總生存
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Capivasertib延長芳香酶抑制劑耐藥患者生存
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大劑量化療僅對極高風險乳腺癌患者利大於弊
一 瑞博西尼延長激素受體陽性乳腺癌患者總生存
細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）是乳腺癌治療的重要靶點之一，CDK4/6抑制劑已經被證明能夠改善乳腺癌患者的預後。瑞博西尼（Ribociclib）是被批准用於治療晚期激素受體陽性HER2陰性乳腺癌患者的CDK4/6抑制劑之一，能夠有效地改善患者的無進展生存期。隨著研究進程不斷推進，最近的結果更是表明這一藥物可以延長患者的總生存期。研究發表於《New England Journal of Medicine》雜誌上。
圖 1 研究發表於《New England Journal of Medicine》
這項3期臨床MONALEESA-3試驗（NCT02422615）共納入了726名激素受體陽性HER2陰性的絕經後晚期乳腺癌患者，其中484名接受了瑞博西尼+氟維司群（fulvestrant ）治療，242名接受了安慰劑+氟維司群治療。截至分析時，瑞博西尼組仍有25.0%的患者在接受治療，安慰劑組人有13.2%仍在接受治療，患者的中位隨訪時間為39.4個月。
圖 2 瑞博西尼延長患者總生存期
圖 3 瑞博西尼延長患者無進展生存
結果顯示，瑞博西尼組中有34.5%的患者不幸死亡，安慰劑組中有44.6%的患者在研究期間死亡，瑞博西尼+氟維司群的治療方案可以為患者帶來生存獲益。瑞博西尼組42個月時的生存率為57.8％（95％CI 52.0%-63.2%），而安慰劑組的生存率則為45.9％（36.9%-54.5%），瑞博西尼能夠使患者的死亡風險降低28%（HR 0.72, 95％CI 0.57-0.92; P=0.00455）。
亞組分析的結果發現，不同情況的患者基本都有類似的獲益。瑞博西尼作為一線治療的患者中，中位無進展生存期明顯延長（33.6個月 vs 19.2個月; 0.59, 0.49–0.71）。瑞博西尼組患者在研究結束後需要再接受化療的時間也比安慰劑組更長（0.70, 0.55–0.88）。
圖 4 瑞博西尼延長患者治療結束後需要化療的時間
★ 小結
研究人員指出，瑞博西尼能夠為患者帶來明顯的生存獲益。不論是在MONALEESA-3試驗中瑞博西尼+氟維司群的方案，還是MONALEESA-7試驗中瑞博西尼+非甾體芳香酶抑制劑的聯合，均能為絕經前後的患者帶來大約30%的生存獲益，接下來甚至可以在早期乳腺癌患者中開展瑞博西尼相關的研究。
二
Capivasertib延長芳香酶抑制劑耐藥患者生存
PI3K/AKT通路是雌激素陽性乳腺癌患者芳香酶抑制劑耐藥的主要原因。為了解決耐藥問題，選擇性AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶同工酶抑制劑Capivasertib（AZD5363）應運而生。最近的研究顯示，這一藥物有望通過阻斷PI3K/AKT通路改善已經對芳香酶抑制劑產生耐藥性的晚期乳腺癌患者的預後，延長患者的無進展生存期。研究發表於《Lancet Oncology》雜誌上。
圖 5 研究發表於《Lancet Oncology》
這項2期臨床FAKTION試驗（NCT01992952）在英國的19家醫院納入了140名雌激素受體陽性HER2陰性的轉移性或晚期乳腺癌患者，這些患者均在使用了芳香化酶抑制劑後出現了復發或進展。其中的69名患者隨機接受了Capivasertib+氟維司群（fulvestrant ）方案的治療，71名患者接受了安慰劑+氟維司群治療，對無進展生存期的中位隨訪時間為4.9個月。
圖 6 Capivasertib延長患者的無進展生存期
結果顯示，Capivasertib組有71%的患者在隨訪期間出現了疾病進展，安慰劑組的這一比例則更高，可達89%。Capivasertib組的中位無進展生存期為10.3個月（95%CI 5.0-13.2個月），安慰劑組的中位無進展生存期僅為4.8個月（3.1-7.7個月），Capivasertib能夠顯著降低患者42%的疾病進展風險（HR 0.58, 95%CI 0.39-0.84）。
進一步的分析顯示，Capivasertib在PI3K通路無突變的患者中效果更好（0.56, 0.33–0.96; p=0.035）。不過，目前還沒有發現Capivasertib對患者的總生存帶來獲益（0.59, 0.34-1.05; p=0.071），可能還需要進一步的隨訪研究。
圖 7 Capivasertib在PI3K通路無突變的患者中效果更好
圖 8 尚未發現Capivasertib對患者的總生存帶來獲益
研究期間最常見的3-4級不良反應是高血壓，在Capivasertib組中發生的比例更高（32% vs 24%），其他常見的不良反應包括腹瀉（14% vs 4%）、皮疹（14% vs 0）、感染（6% vs 3%）和疲勞（1% vs 4%）；僅有Capivasertib組出現了嚴重不良反應，有1例患者的死亡被認為與Capivasertib有關。
★ 小結
研究人員認為，Capivasertib治療能夠有效延長芳香酶抑制劑耐藥的雌激素受體陽性乳腺癌患者的無進展生存期，值得開展3期臨床試驗進一步研究。同時發表的評論指出，由於AKT與HER2等其他乳腺癌治療靶點也有關，在HER2陽性和三陰性乳腺癌患者中有10%-23%的患者帶有PIK3CA/AKT/PTEN通路的突變，因此AKT抑制劑的應用範圍可能不止於雌激素受體陽性的乳腺癌患者。
三 大劑量化療僅對極高風險乳腺癌患者利大於弊
上個世紀八九十年代，自體幹細胞支持下的大劑量化療曾被作為乳腺癌的治療手段之一，但直至3期臨床試驗均沒有發現這一治療手段給患者的總生存帶來獲益。不過，研究人員在試驗後對患者進行了長達20年的隨訪後發現，這一治療手段對於極高風險的乳腺癌患者還是利大於弊。研究的結果最近發表於《JAMA Oncology》雜誌。
圖 9 研究發表於《JAMA Oncology》
這項3期臨床試驗（NCT03087409）在1993-1999年期間納入了885名平均年齡44.5歲、伴隨4個或以上腋窩淋巴結轉移的乳腺癌女性，其中442名患者接受了自體幹細胞支持下的高劑量化療（HDCT），443名患者接受了傳統劑量化療（CDCT）。化療共持續5個周期，HDCT組的前4個周期化療均與CDCT組一致，在第五個周期時接受了大劑量化療及自體造血幹細胞移植。
在中位隨訪時間20.4年之後發現， HDCT組的20年生存率為45.3%，CDCT組的20年生存率為41.5%，並未發現HDCT治療能夠為患者帶來獲益（HR 0.89, 95%CI 0.75-1.06）。同樣，在三陰性乳腺癌（52.8% vs 37.5%, 0.67, 0.42-1.05）和腋窩淋巴結轉移數在4-9個（45.7% vs 47.9%, 1.01, 0.81-1.27）的患者中，HDCT治療也沒有帶來生存獲益。
不過，在腋窩淋巴結轉移超過10個的極高危乳腺癌患者中，接受HDCT治療還是有所獲益（44.5%vs 29.9%, 0.72, 0.54-0.95）。
圖 10 大劑量化療為極高危患者帶來生存獲益
圖 11 腋窩淋巴結轉移超過10個的患者有獲益
在安全性方面，兩個治療組的第二惡性腫瘤的風險（12.1% vs 16.2%, P=0.10）和心血管事件的風險並沒有顯著的差異，但HDCT組患者的高血壓（21.7％ vs 14.3％, P=0.02）、高膽固醇血症（15.7％vs 10.6％, P = 0.04）和心律不齊（8.6％vs 4.6％, P=0.005）比例更高。
★ 小結
研究人員指出，儘管初步研究顯示了HDCT對於乳腺癌患者治療的益處，但隨機臨床研究卻發現HDCT帶來的毒性反應對患者的傷害更大，這一治療手段也就逐漸被人遺忘。此次研究對HDCT治療患者的長期預後進行了評估，發現在經過嚴格篩選之後，HDCT還是可以為腋窩淋巴結轉移超過10個的極高危患者帶來長期的生存獲益。這一獲益在歐洲腫瘤內科學會臨床獲益量表（ESMO-MCBS）的評價中被認為具有臨床意義。
參考文獻
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本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：鯨魚
責任編輯：Sharon
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