肥胖——增加罹患急性髓系白血病危險

醫脈通血液科 發佈 2019-12-31T04:15:49+00:00

AML是造血組織惡性克隆性疾病,其發病兇險,病死率較高,目前大家所知曉的最常見的致病的四種環境因素分別是:大劑量輻射暴露,慢性大劑量苯暴露,慢性菸草吸入及損傷DNA的一些化療藥物使用,但是有研究發現肥胖也是一項可使AML發生危險度增加的內在危險因素,無論是男性還是女性,體重指數升

作者:蔣艷 青海大學附屬醫院

本文為作者授權醫脈通發表,未經授權請勿轉載。

導讀

隨著經濟水平的提高,肥胖越來越普遍,而肥胖引起的一系列健康問題也越來越受大眾關注,你可能只知道它與高血壓、冠心病、糖尿病等「富貴病」密切相關,你可能也知道它是許多實體腫瘤發生的危險因素,但是你知道它與急性髓系白血病(AML,acute myelogenous leukemia)的發生也關係密切嗎?

AML是造血組織惡性克隆性疾病,其發病兇險,病死率較高,目前大家所知曉的最常見的致病的四種環境因素分別是:大劑量輻射暴露,慢性大劑量苯暴露,慢性菸草吸入及損傷DNA的一些化療藥物使用,但是有研究發現肥胖也是一項可使AML發生危險度增加的內在危險因素,無論是男性還是女性,體重指數升高,AML危險度升高,尤其是在急性早幼粒細胞白血病患者中更為明顯。

AML的發生大多數與表觀遺傳學異常、異常DNA甲基化有關,而環境因素可改變表觀遺傳學畸變,導致腫瘤發生,越來越多證據表明環境因素可以增加癌症的風險和腫瘤的發生。前期大量研究已證實DNA甲基化是AML的標誌性特徵和早期事件,可能會促進AML的發生和發展。

我們知道過量攝入飽和脂肪酸會導致肥胖的發生,飽和脂肪酸可誘導炎症的發生,而這是癌症發生的關鍵因素。那肥胖到底是怎麼導致急性髓系白血病發生的呢?

首先我們需了解這樣一個重要的物質,脂肪酸結合蛋白(FABP),它是高度保守的胞質細胞內受體,可以可逆地結合疏水性配體,例如飽和和不飽和脂肪酸,從而協調脂質在細胞中的運輸和反應。在FABP的9個家族成員中,FABP4代表最有特色的代謝生物標誌物,並且與脂肪量關係最為密切,它在肥胖患者的脂肪細胞或者巨噬細胞中高表達,並且FABP4在癌細胞中的表達水平也較高,它的上調可促進腫瘤的生長。在肥胖症中,過多的熱量攝入會導致過量的FABP4產生和隨後的DNA高甲基化,從而導致腫瘤抑癌基因的表觀遺傳沉默,助長白血病的快速生長。

來自梅奧診所的動物試驗研究發現,攜帶白血病細胞的肥胖小鼠較瘦的小鼠壽命更短。研究者接下來分析了49名AML和正常細胞遺傳學的老年患者(年齡≥60)。他們觀察到肥胖AML患者的中位生存期有縮短的趨勢,這些發現支持了肥胖促進白血病細胞增殖並增加白血病死亡風險的說法。另外,他們還發現是FABP4的增加促進了AML細胞的增殖。

飲食誘發的肥胖是增加AML進展的高危因素,而FABP4在肥胖與侵襲性AML之間建立了橋樑。FABP4及其下游IL-6/STAT3/DNMT1信號通路是肥胖促進AML的重要媒介。在Yan F的研究中發現肥胖小鼠中Fabp4的過量表達促進了AML細胞的增殖,其速率明顯高於對照組,而對於有Fabp4遺傳缺陷的小鼠,AML細胞的擴增速度明顯減弱。他們的動物實驗結果表明FABP4是調節AML細胞分化增殖的一類重要分子。此外,他們還發現白血病細胞高表達FABP4,FABP4蛋白可上調IL-6,然後增加STAT3磷酸化和DNMT1反式激活,而當STAT3和IL-6功能障礙時可抑制依賴DNMT1的DNA甲基化,並減弱FABP4對DNA甲基化的活性。由此可見,飲食攝入導致的肥胖,會導致FABP4表達量增加,再通過FABP4/IL-6/STAT3/DNMT1信號通路啟動DNA甲基化程序,從而促進AML細胞增殖。

而Mazzarella Luca在他的研究中發現對於肥胖AML患者FLT3突變的可能性更高,這些結果加強了肥胖作為髓系白血病特別是急性早幼粒細胞白血病的真正危險因素的證據。FLT3突變和多不飽和脂肪酸代謝可能在肥胖相關的白血病發生中起到非常重要的作用,而先前研究中未被重視。

Psaltopoulou Theodora最近發表在國際癌症雜誌上的meta分析結果表明,肥胖還可增加霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病及多發性骨髓瘤患病風險。目前關於肥胖引起血液系統腫瘤的研究甚多,但是具體機制還需進一步研究和探索。

參考文獻:

1. Yan F , Shen N , Pang J X , et al. Fatty acid binding protein FABP4 mechanistically links obesity with aggressive AML by enhancing aberrant DNA methylation in AML cells[J]. Leukemia, 2016. 31(6): 1434–1442.

2.Mazzarella Luca,Botteri Edoardo,Matthews Anthony et al. Obesity is a risk factor for acute promyelocytic leukemia: evidence from population and cross-sectional studies studies and correlation with flt3 mutations and polyunsaturated fatty acid metabolism.[J] .Haematologica, 2019.

3.Psaltopoulou Theodora,Sergentanis Theodoros N,Ntanasis-Stathopoulos Ioannis et al. Anthropometric characteristics, physical activity and risk of hematological malignancies: A systematic review and meta-analysis of cohort studies.[J] .Int. J. Cancer, 2019, 145(2): 347-359.

關鍵字: